Генетические факторы риска невынашивания беременности (31.08.2009)

Автор: Беспалова Олеся Николаевна

Таким образом, во всей выборке пациентов с НБ выявлено гетерозиготное носительство «функционально неблагоприятных» генотипов по генам свертывания крови FII и FV в единичных лучаях, при этом гомозиготного носительства мутаций в данных генах обнаружено не было.

Гены HLA II класса (DRB1, DQA1, DQB1) и HLA I класса (HLA–G). При анализе полиморфизма по 3-м генам DRB1, DQA1, DQB1 выявлено значительное увеличение частот некоторых аллелей и генотипов отдельно по каждому изученному гену HLA II класса системы главного комплекса гистосовместимости.

У женщин с ?3 выкидышами отмечено значительное увеличение частот аллеля DQB1 303 и генотипа DQВ1 0301\0501 по сравнению с пациентками с одним выкидышем (р<0,05). При наличии аллеля DQB1 303 и генотипа DQВ1 0301\0501 риск повторных выкидышей возрастает (OR=7,0, CL:1,09-45,0) и (OR=9,33, CL:1,03-86,1).

5,0) и (OR=12,6, CL:1,43-111,0).

При исследовании частоты супружеских пар, совпадающих по 1, 2 и 3 локусам система HLA II класса (DRB1, DQA1, DQB1) выявлены достоверные различия (рис.4.). У супругов с ?3 выкидышами выявлено значительное повышение частота совпадений аллелей по 2 локусам системы HLA II (р<0,05). В парах, где супруги совпадают по 2 и более локусам, увеличивается риск повторных выкидышей (OR =4,01, CL:1,33-12,1).

Рис. 4. Распределение совпадающих аллелей трех локусов системы HLA II класса (DQA1, DQB1, DRB1) в супружеских парах с разным числом выкидышей (* - р<0,05)

У супружеских пар с повторными выкидышами оба супруга в 7 раз чаще совпадали по аллелю DQA1 301 по сравнению с парами с одним выкидышем (р<0,05). При совпадении по аллелю DQA1 301 риск повторных выкидышей увеличивается (OR=5,07, CL:1,26-27,7).

При исследовании полиморфизма гена HLA-G в парах с разным числом выкидышей выявлены некоторые статистически значимые различия, так распределение частоты генотипов у женщин в контроле и в группе с одним выкидышем достоверно отличались (р<0,01). «Функционально неблагоприятный» генотип I\I по гену HLA-G у пациенток с одним выкидышем встречался в 2 раза чаще по сравнению с контролем (22,6% и 12,6%).

У мужчин из пар с ?3 выкидышами выявлено достоверное увеличение частоты «функционально неблагоприятного» аллеля I гена HLA-G по сравнению с мужчинами из пар с одним выкидышем (р<0,05). Рассчитанный коэффициент соотношения шансов показал увеличение риска повторных выкидышей в парах, где мужчина носитель аллеля I по гену HLA-G (OR=2,22, CL:1,03-4,76). Распределение генотипов по данному полиморфизму гена HLA-G у мужчин из пар с ?3 выкидышами и с одним выкидышем достоверно отличалось (р<0,05).

Очевидно, наличие «функционально ослабленного» генотипа I\I по гену HLA-G I класса у женщин увеличивает риск первого выкидыша, а присутствие данного генотипа у мужчин повышает риск повторного самопроизвольного прерывания беременности в парах.

Ген васкулярно-эндотелиального фактора роста (VEGF). При исследовании частот аллелей и генотипов 936 С\Т полиморфизма гена VEGF у женщин с разным числом выкидышей выявлены статистически значимые различия.

У пациенток с ?3 выкидышами обнаружено повышение частоты «функционально неблагоприятных» генотипов С\Т и Т\Т по сравнению со всеми группами (р<0,05). У женщин с генотипами Т\- по гену VEGF увеличен риск повторных самопроизвольных выкидышей (OR=2,4, 95% CI:1,13-5,18).

Исходя их полученных данных, можно предполагать, что, чем больше самопроизвольных выкидышей в анамнезе, тем выше частота «функционально ослабленных» генотипов по изученным генам в супружеских парах.

Анализ полиморфизма 13 изученных генов в зависимости от первичного и вторичного НБ. Все пациенты были разделены на 2 группы. В первую вошли пациентки с первичным НБ. Вторую составили пациенты с вторичным НБ.

Гены II фазы системы детоксикации GSTM1, GSTT1 и GSTP1. У женщин с первичным НБ отмечено повышение частоты «функционально ослабленного» генотипа по одному гену GSTM1 0\0 и сочетанных «функционально неблагоприятных» генотипов по двум (GSTM1 0\0+ GSTT1 0\0) и трем генам GSTM1 0\0+ GSTT1 0\0+ GSTP1 A\S и GSTM 0\0+ GSTT 0\0+ GSTP1 S\S (р<0,05) (рис.5.). У женщин с генотипом GSTM1 0\0 увеличивается риск первичного НБ (OR=1,76; 95% CI: 1,08-2,87).

Рис. 5. Частоты «функционально ослабленных» генотипов по генам

системы детоксикации GSTM1, GSTT1 и GSTP1 (*-р<0,05)

При наличии сочетанных «функционально неблагоприятных» генотипов по двум–трем генам системы детоксикации GSTM1 GSTT1 GSTР1 повышает в 3-5 раз риск как первичного, так и вторичного НБ (OR=3,4; 95% CI: 1,44-8,27) и (OR=5,0; 95% CI: 1,28-19,8).

У мужчин в парах с первичным НБ выявлено достоверно повышение сочетанного «ослабленного» генотипа по трем генам GSTM10\0+ GSTT1 0\0+ GSTP1 A\S (р<0,05).

В парах с первичным НБ оба супруга достоверно чаще являлись носителями сочетанного «функционально неблагоприятного» генотипа GSTM10\0+GSTТ10\0 (р<0,05). Риск первичного НБ в таких семьях увеличивается в 12 раз (OR=12,3; 95% CI: 1,43-107).

Гены фолатного обмена MTHFR и MTRR. У женщин и мужчин из пар с первичным и вторичным НБ частоты аллелей и генотипов 677С>Т полиморфизма по гену MTHFR статистически не отличались (рис.6.). При анализе 66A>G полиморфизма гена MTRR выявлено достоверное повышение частоты «функционально ослабленного» генотипов G\G у женщин со вторичным НБ. У женщин с генотипом G\G по гену MTRR увеличивается риск вторичного НБ (OR=2,71; 95% CI: 1,5-4,85).

Рис. 6. Частота «функционально ослабленных» генотипов по генам

фолатного обмена MTHFR и MTRR (*-р<0,05)

Также у пациенток с вторичным НБ выявлено повышение частоты сочетанного «функционально ослабленного» генотипа MTHFR Т/Т+MTRR G/G (р<0,05). У женщин носителей данного генотипа повышен риск вторичного НБ (OR=14,3; 95% CI: 1,81-114).

Гены факторов свертывания крови (FI, FII, FV). Частоты «функционально ослабленных» генотипов по 3-м генам факторов свертывания крови (фибриногена, протромбина, фактора V) не отличались в парах (как у женщин, так и у мужчин) с первичным и вторичным НБ. У женщин с первичным НБ частота сочетанного «функционального неблагоприятного» генотипа FI G\A+ FII G\G+ FV G\A была достоверно выше, чем в контроле (2,6% и 0%, р<0,05).

Гены HLA II класса (DRB1, DQA1, DQB1) и гена HLA–G. Выявлены статистически значимые различия в частотах некоторых аллелей изученных 3-х генов в парах с первичным и вторичным НБ. Так, только у женщин с первичным НБ частота аллелей DRB1 11 и DQB1 601 достоверно повышена, чем у пациенток с вторичным НБ (р<0,05). У женщин, имеющих данные аллели увеличен риск первичного НБ - DRB1 11 (OR=2,8, CL:1,03-7,7) и DQB1 601 (OR=12,0, CL:1,74-82,3). Только у женщин с первичным НБ идентифицированы генотипы DQA1 0501\0101 и DQВ1 0301\0501, что достоверно чаще по сравнению с пациентками с вторичным НБ (р<0,05). Рассчитанный коэффициент соотношения шансов показал повышенный риск первичного НБ у женщин с генотипами DQA1 0501\0101 (OR=10,6, CL:1,24-91,1) и DQВ1 0301\0501 (OR=9,04, CL:1,03-79,7).

У мужчин из супружеских пар с первичным НБ достоверно чаще выявлялись аллели DRB1 13 и DQB1 601 (р<0,05). Согласно рассчитанному коэффициенту соотношения шансов риск первичного НБ увеличивается в 3 раза в семьях, где мужчина является носителем аллеля DRB1 13 (OR=2,83, CL:1,03-7,81); и в 12 раз при носительстве аллеля DQB1 601 (OR=12,0, CL:1,74-82,3).

Только у мужчин из пар с первичным НБ были обнаружены генотипы DQA1 0301\0101 и DQB1 0602-8\601 (р<0,05). Рассчитанный коэффициент соотношения шансов показал повышенный риск первичного НБ в семьях, где мужчина имеет генотипы DQA1 0301\0101 (OR=10,6, CL:1,24-91,1) и DQB1 0602-8\601 (OR=9,04, CL:1,03-79,7).

Рис. 7. Распределение совпадающих аллелей трех локусов системы HLA II класса (DQA1, DQB1, DRB1) в супружеских парах с первичным и вторичным НБ (* - р<0,05)

При анализе частоты супружеских пар, совпадающих по 1, 2 и 3 локусам система HLA II класса (DRB1, DQA1, DQB1) выявлены достоверные отличия: в парах с первичным НБ супруги чаще совпадали по 3 локусам по сравнению с парами с вторичным НБ (р<0,05) (рис.7.).У супружеских пар, совпадающих по 3 и более локусам увеличен риск первичного НБ (OR =2,69, CL:1,03-7,03).

Выявлены некоторые особенности распределения генотипов гена HLA-G в группах с первичным и вторичным НБ. В группе пациенток с первичным НБ генотип D\I встречался достоверно реже, чем в контроле (р<0,05). Частота «функционально ослабленного» генотипа I\I не отличалась между исследуемыми группами. Однако, распределение генотипов у женщин в контроле и с первичным НБ достоверно отличалось (р<0,05). При сравнительном анализе частот аллелей и генотипов D\I полиморфизма гена HLA-G у мужчин из пар с разной характеристикой акушерского анамнеза не выявлены статистически значимые различия.

Ген васкулярно-эндотелиального фактора роста (VEGF). При сравнении частот генотипов и аллелей 936 С>Т полиморфизма гена VEGF между изучаемыми группами не было выявлено статистически значимых отличий.

Таким образом, в супружеских парах с первичным НБ (как у женщин, так и мужчин) выявлено увеличение частоты «функционально ослабленных» генотипов по изученным генам по сравнению с парами с вторичным НБ.

Исследование плацент у пациенток с невынашиванием беременности

Частоты аллелей и генотипов 3-х генов II фазы детоксикации GSTM1, GSTT1 и GSTP1 изучены в 132 плацентах у женщин с НБ и без НБ в анамнезе. Плаценты были получены от 132родильниц: у 104 пациенток при физиологических срочных родах и у 28 при спонтанных преждевременных родах. В группу I (контроль) вошли 54 плаценты от родильниц с физиологическими срочными родами и без НБ в анамнезе. Группу II составили 40 плацент от родильниц c НБ, которые имели в прошлом самопроизвольные выкидыши и преждевременные роды. В группу III вошли 28 плацент от родильниц с НБ в анамнезе, и те у которых настоящая беременность прервалась раньше срока (выкидыши и преждевременные роды). Самопроизвольное прерывание настоящих беременностей происходило во всех случаях в III триместре.

В плацентах из группы III частота «функционально ослабленного» генотипа GSTM1 0/0 (60,7%) была достоверно выше, чем в контроле (42,6% р<0,05) и в группе II (32,5%, р<0,05). Частоты «функционально ослабленных» генотипов по геном GSTT1 и GSTР1 в плацентах в исследованных группах не отличались. Рассчитанный коэффициент соотношения шансов показал повышенный риск преждевременного прерывания настоящей беременности, при наличии генотипа GSTM1 0\0 в плаценте (OR=3,1; 95% CI: 1,19-8,11).

В плацентах группы II сочетание генотипов GSTM10\0+ GSTT1+ встречалось достоверно реже, чем в III группе (р<0,05). Сочетание «функционально ослабленных» генотипов GSTM10\0+ GSTT10\0 достоверно чаще выявлено в группе III, чем в контроле (р<0,05). (рис.8).

Рис. 8. Сочетания генотипов 2-х генов GSTM1 и GSTT1 в плацентах родильниц

с невынашиванием беременности и в контроле (*-р<0,05)

Рассчитанный коэффициент соотношения шансов показал повышенный риск преждевременного прерывания настоящей беременности при наличии в плацентах генотипа GSTM1 0\0+ GSTT1 0\0 (OR=3,91; 95% CI: 1,17-13,1).


загрузка...