Нейропротективные эффекты и механизмы гипоксического прекондиционирования (30.11.2009)

Автор: Рыбникова Елена Александровна

2. Прекондиционирование умеренной гипобарической гипоксией предотвращает

развитие постстрессовых тревожно-депрессивных патологий, индуцируемых

тяжелыми формами психоэмоционального и травматического стресса.

Гипоксическое прекондиционирование обладает антидепрессивным действием,

предотвращая формирование депрессивноподобного состояния у крыс в модели «выученная беспомощность», и оказывает анксиолитический эффект при развитии

тревожного состояния  у крыс в модели посттравматического стрессового

расстройства.

3. У прекондиционированных животных подавляется развитие апоптоза в нейронах гиппокампа и неокортекса мозга крыс вслед за тяжелой гипобарической гипоксией путем активации экспрессии внутриклеточных антиапоптотических факторов (белков Bcl-2, Bcl-xL, митоген-активируемой киназы ERK) и редукции экспрессии проапоптотических факторов (белков Bax, pc-Jun, митогенактивируемых киназ JNK и р38).

4. У непрекондиционированных и прекондиционированных умеренной гипобарической гипоксией крыс проявляются существенные различия паттерна активации ранних генов ngfi-a, junB, c-jun, hif-1? в уязвимых образованиях мозга (гиппокампе, неокортексе, стриатуме) в ранние (3 ч.) и поздние (24-72 ч.) сроки после тяжелой гипобарической гипоксии.

5. У прекондиционированных особей, в отличие от непрекондиционированных, при предъявлении тяжелой гипобарической гипоксии обнаружена кооперативная активация экспрессии как активационных (CREB, NF-kB), так и индуцибельных (NGFI-A, c-Fos, HIF-1?) транскрипционных факторов, вовлекаемых в механизмы индукции процессов адаптации и выживания клеток мозга при повреждающих воздействиях.

6. Прекондиционирование умеренной гипобарической гипоксией в ответ на тяжелую гипобарическую гипоксию повышает экспрессию ряда генов позднего действия и их продуктов, участвующих в механизмах нейропротекции и нейропластичности, в частности, генов антиоксидантов mn-sod, trx2, белков цитозольных и митохондриальных супероксиддисмутаз и тиоредоксинов, а также белка амилоидного метаболизма – ?-секретазы ADAM17, стимулирующей образование неамилоидогенной формы белка-предшественника ?-амилоидного пептида sAPP.

7. В реализацию протективных, антидепрессивных и анксиолитических эффектов прекондиционирования умеренной гипобарической гипоксией вовлекаются гормон-зависимые механизмы регуляции адаптивных функций организма, что проявляется в:

а)  повышении  стрессореактивности гипофизарно-адренокортикальной системы и

оптимизации механизмов ее регуляции по принципу отрицательной обратной связи;

б) предотвращении нарушения функции гипофизарно-адренокортикальной системы в условиях тяжелых повреждающих воздействий (тяжелой гипобарической гипоксии, психоэмоциональных и травматических стрессов);

в) умеренном повышении продукции кортиколиберина и вазопрессина, являющихся нейрогормональными регуляторами гипофизарно-адренокортикальной системы, в гиппокампе и неокортексе прекондиционированных животных; при этом гипоксическое прекондиционирование препятствует возникновению нарушений экспрессии нейрогормонов в гипоталамусе и гиппокампе в  ответ на тяжелый психоэмоциональный стресс;

г) увеличении содержания глюкокортикоидных рецепторов в вентральном гиппокампе и существенном повышении их экспрессии в ответ на тяжелый психоэмоциональный стресс, что лежит в основе стимуляции механизмов глюкокортикоидной обратной связи.

8. Совокупность полученных результатов свидетельствует о том, что прекондиционирование умеренной гипобарической гипоксией представляет собой эффективный немедикаментозный способ повышения резистентности мозга и организма в целом к повреждающим воздействиям за счет индукции базисных эндогенных протективных механизмов, включающих оптимизацию функции гипофизарно-адренокортикальной системы, модификацию активности про-адаптивных генов и повышение экспрессии кодируемых ими белков.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Шаляпина В.Г., Рыбникова Е.А., Ракицкая В.В. Кортиколиберинергические механизмы неостриатума в нейроэндокринной регуляции стресса // Росс. физиол. журн. им. И.М.Сеченова.-2000.- Т.86, № 11.- С.1435-1440.

Rybnikova E., Damdimopoulos A.E, Gustafsson J.-Е, Spyrou G., Pelto-Huikko М. Expression of novel antioxidant thioredoxin-2 in the rat brain // Eur.J.Neuroscience.-2000.-V.12, N.5.- P.1669-78.

Karkkainen I., Rybnikova E.,Pelto-Huikko M., Huovila A-P.J. Expression of metalloprotease-disintegrin (ADAM) genes in the adult mouse and rat brain // Mol. Cell Neurosci.-2000.-V.15. P.547-560.

Рыбникова Е.А., Пелто-Хьюкко М., Ракицкая В.В., Шаляпина В.Г. Локализация кортиколибериновых рецепторов в мозге // Росс. физиол. журнал им. И.М.Сеченова.- 2001.- Т.87, №12.-С.1595-1602. (переведено в Neurosci Behav Physiol.-2003.-V.33, N4.-P.399-404).

Самойлов М.О., Рыбникова Е.А., Тюлькова Е.И., Ватаева Л.А., Отелин В.А., Хожай Л.И., Пелто-Хьюкко М. Влияние гипобарической гипоксии на поведенческие реакции и экспрессию ранних генов в мозге крыс: корректирующий эффект прекондиционирующего воздействия // Доклады АН.-2001.-Т.381, №1.-С.1-3. (переведено в Dokl Biol Sci.- 2001.-V. 381.- P.513-5).

Rybnikova E., Tulkova E., Pelto-Huikko M., and Samoilov M. Mild preconditioning hypoxia modificates NGFI-A mRNA expression in the rat brain induced by severe hypoxia // Neuroscience Letters.-2002.- V.329, N1.- P.49-52.

Rybnikova E., Karkkainen I., Pelto-Huikko M., Huovila A.P. Developmental regulation and neuronal expression of the cellular disintegrin ADAM11 gene in mouse nervous system // Neuroscience.-2002.-V.112, N4.-P.921-34.

Самойлов М.О., Рыбникова Е.А., Тюлькова Е.И., Спирау Я., Пелто-Хьюкко М. Митохондриальные антиоксиданты тиоредоксин-2 и Mn-супероскиддисмутаза вовлекаются в механизмы гипоксической толерантности мозга // Доклады АН.-2002.- Т.387, №3.-С.1-4 (переведено в Dokl Biol Sci.- 2002.-V.387. P.498-500).

Шаляпина В.Г., Ракицкая В.В., Рыбникова Е.А. Кортикотропин-рилизинг гормон в интеграции эндокринных функций и поведения // Успехи физиол. наук.-2003.-Т. 34, №4.- С.75-92.

Строев С.А., Глущенко Т.С., Тюлькова Е.И., Рыбникова Е.А., Самойлов М.О., Пелто-Хьюкко М. Экспрессия и ферментативная активность Сu,Zn-супероксиддисмутазы после тяжелой гипоксии в мозге крыс. Эффект прекондиционирования // Нейрохимия.-2003.- Т.20, № 3.-С.190-195.

Самойлов М.О., Семенов Д.Г., Тюлькова Е.И., Рыбникова Е.А., Ватаева Л.А., Глущенко Т.С., Строев С.А., Миллер О.Л. Молекулярные механизмы кратко- и долговременных эффектов гипоксического прекондиционирования // "Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты”: Коллективная монография/ Под.ред. Л.Д.Лукьяновой, И.Б. Ушакова.-М.: Истоки, 2003. С.96-111.

Миронова В.И., Рыбникова Е.А., Ракицкая В.В., Шаляпина В.Г. Содержание кортиколиберина в гипоталамусе крыс с различной стратегией поведения при постстрессорной депрессии // Росс. физиол. журн. им. И.М. Сеченова.- 2004.- Т. 90, № 9.-С. 1161-1169.

Nalivaeva N., Rybnikova E., Fisk L., Galeeva A., Tuilkova E., Makava N., Huovila A., Pelto-Huikko M. and Turner A., Samoilov M. Effect of hypoxia and hypoxic preconditioning on brain metalloproteases // BioScience 2004: From molecule to organism. Abstr.book of International Conference.- Glasgow, UK, 2004. P.R606.

Рыбникова Е.А., Хожай Л.И., Тюлькова Е.И., Глущенко Т.С., Ситник Н.А., Отеллин В.А., Самойлов М.О. Влияние гипобарической гипоксии на экспрессию белков ранних генов и структурные изменения нейронов мозга: корректирующий эффект прекондиционирования // Морфология.-2004.-Т.125, №2.-С.10-15. (переведено в Neurosci Behav Physiol.- 2005.-V.35, N4.-P.383-388).

Stroev S.A., Gluschenko T.S., Tjulkova E.I., Spyrou G., Rybnikova E.A., Samoilov M.O., Pelto-Huikko M. Preconditioning enhances the expression of mitochondrial antioxidant thioredoxin-2 in forebrain of rats exposed to server hypobaric hypoxia // J. Neurosci. Res.-2004.-V.78.-P. 563-569.

Stroev S.A., Tjulkova E.I., Gluschenko T.S., Rybnikova E.A., Samoilov M.O., Pelto-Huikko M. The augmentation of brain thioredoxin-1 expression after sever hypobaric hypoxia by the preconditioning in rats // Neurosci. Lett.-2004.-V.370.-P. 224-229.

Самойлов М.О., Ситник Н.А., Рыбникова Е.А., Глущенко Т.С., Тюлькова Е.И. Особенности экспрессии про- и антиапоптических белков Bax и Bcl-2 в нейронах мозга крыс в ответ на тяжелую гипобарическую гипоксию: корректирующий эффект гипоксического прекондиционирования // Доклады АН.-2005.-Т. 402, № 4.-С.1-3. (переведено в Dokl Biol Sci.-2005.- V.402. P.176-8).

Миронова В.И., Рыбникова Е.А., Ракицкая В.В. Экспрессия вазопрессина в гипоталамусе активных и пассивных крыс при развитии постстрессорной депрессии // Бюлл. эксп. биол. мед. 2005.-Т.140.- С.618-621.

Rybnikova E., Vataeva L., Tyulkova E., Gluschenko T., Otellin V., Pelto-Huikko M., and Samoilov M. Preconditioning prevents impairment of passive avoidance learning and suppression of brain NGFI-A expression induced by severe hypoxia // Beh. Brain. Res.-2005.- V.160, № 1.-P.107-14.

Stroev S.A., Gluschenko T.S., Tjulkova E.I., Rybnikova E.A., Samoilov M.O., Pelto-Huikko M. The effect of preconditioning on the Cu, Zn superoxide dismutase expression and enzyme activity in rat brain at the early period after severe hypobaric hypoxia // J. Neurosci. Res.-2005.-V. 53, № 1.- P.39-47.

Ситник Н.А., Рыбникова Е.А. Влияние прекондиционирования на экспрессию белков Bcl-2 и Bax в мозге крыс после воздействия тяжелой гипобарической гипоксии // Вестник молодых ученых: Материалы Всероссийской конференции молодых ученых «Физиология и медицина».- Санкт-Петербург, 2005. С.110.


загрузка...