Хроническая сердечная недостаточность при ишемической болезни сердца: клинико-генетические механизмы развития и возможности улучшения ранней диагностики, профилактики и медикаментозной терапии (30.08.2011)

Автор: Шилов Сергей Николаевич

ЛП (мм) 42,9±1,8*# -2,3 47,4±2,1 -4,0 51,8±2,5 +0,8

МЖП (мм) 10,7±0,5# -8,5 11,7±0,8# -3,3 13,9±0,7 +3,0

ЗСЛЖ (мм) 10,1±0,2*# -4,7 11,9±0,5 +6,3 13,2±0,9 +4,8

Е/А 0,91±0,12# -5,2 0,78±0,21 -7,1 0,69±0,14 -15,9

Примечание. * – достоверность отличий от показателя второй группы (р<0,05); # – достоверность отличий от показателя третьей группы: # - (р<0,05), ## - (р<0,01); ?,% - отличие от показателей внутрисердечной гемодинамики по сравнению с началом исследования.

Наряду с этим прослеживалось явное снижение инотропной функции ЛЖ, в особенности в 3-й группе, в связи с чем по своей средней величине ФВ ЛЖ оказалась сниженной (36,3±4,5%), по сравнению с 1-й (58,1±7,4%, р<0,05) и 2-й (45,2±3,9%, р<0,05) группами. Этим изменениям сопутствовала явная гипертрофия ЛЖ, прежде всего в 3-й группе, и, как следствие этого, диастолическая дисфункция ЛЖ, как во 2-й, так и в, особенности, в 3-й группах. Данные, касающиеся развития гипертрофии ЛЖ, являются важными для диагностики ХСН, поскольку в последние годы большая значимость придается патогенетическим механизмам диастолической дисфункции в развитии ХСН (Беленков Ю.Н. и соавт., 2006).

Учитывая результаты годичного проспективного наблюдения в соответствии с принятыми нами критериями, в группу А с благоприятным течением ХСН включены 142 пациента (62,8%), а именно: 37 человек (26,1%) из 1-й группы, 63 человека (44,3%) из 2-й и 42 человека (29,6%) из 3-й группы. В группу Б с неблагоприятным течением ХСН вошли 84 пациента (37,2%): 10 (11,9%) - из 1-й группы, 33 (39,3%) - из 2-й и 41 пациент (48,8%) - из 3-й группы. В группе Б в процессе 12-месячного проспективного наблюдения по первичной конечной точке зарегистрировано 7 случаев (8,3%) с летальным исходом от сердечно-сосудистых причин.

По данным Эхо-КГ у пациентов группы Б с неблагоприятным течением ХСН через год диагностировалось ишемическое и/или постинфарктное ремоделирование миокарда, проявлявшееся существенным (р<0,05) увеличением размера ЛП (на 8,1%), тенденцией к возрастанию КДР до 56,7 мм и явным снижением инотропной функции ЛЖ, в связи с чем ФВ снизилась на 11,3% - до 43,9% (р<0,05) (табл. 3). Этому сопутствовала диастолическая дисфункция ЛЖ с достоверным (р<0,05) замедлением его наполнения, в связи с чем показатель Е/А (0,85±0,3) уменьшился на 4,9%.

Таблица 3. Данные Эхо-КГ у больных в зависимости от характера течения ХСН (M±m)

Эхо-КГ показатели Группа А

благоприятное течение ХСН (n=142) Группа Б

неблагоприятное течение ХСН (n=84)

исходно Через год

(?, %) исходно Через год

КДР (мм) 52,9±5,3 + 2,2 56,7±8,2 + 5,7

КСР (мм) 34,4±7,1 + 0,8 42,3±7,5 + 3,4

ФУ % 31,3±6,9 + 0,7 27,3±4,2 -1,7

ФВ % 49,3±8,7 + 5,1* 41,3±7,3 -11,3

ЛП (мм) 41,2±4,3 + 1,5* 43,9±4,3 + 8,1

МЖП (мм) 11,3±1,2 + 0,8 11,9±2,0 + 2,0

ЗСЛЖ (мм) 10,6±1,1 -2,9 10,9±1,2 + 1,8

Е/А 0,92±0,2 + 4,5* 0,85±0,3 -4,9

Примечание. * - р<0,05, показатель ?, % группы А, достоверно отличающийся от показателя ?,% группы Б.

У пациентов с неблагоприятным течением ХСН гипертрофия МЖП имела тенденцию к нарастанию в большей степени, чем у пациентов с благоприятным течением ХСН (на 2,0% и 0,8% соответственно). Толщина ЗСЛЖ в группе А уменьшилась на 2,9%, а в группе Б увеличилась на 1,8%, однако изменение этих показателей оказалось несущественным. В целом данные результаты свидетельствуют о том, что показатели систолической и диастолической дисфункции ЛЖ при неблагоприятном течении ХСН в группе Б прогрессивно ухудшались, в отличие от таковых в группе А, что отражало естественное прогредиентное развитие основной патологии с неуклонным аддитивным накоплением факторов риска.

Таким образом, через 12 месяцев проспективного наблюдения у больных ИБС диагностировалась большая частота и тяжесть ассоциированных факторов риска (в частности, с постинфарктным и/или ишемическим ремоделированием миокарда ЛЖ, диастолической дисфункцией, гипертрофией миокарда и др.), в связи с чем увеличилась численность пациентов с более тяжелым III-IV ФК ХСН (37,4%), доля пациентов с II ФК ХСН снизилась до 39,7%, а с I ФК ХСН (22,8%) практически не изменилась. При этом примерно у 1/3 обследованных (у 84 – 37,2%) пациентов в группе Б ухудшились показатели структурно-функционального состояния сердца и внутрисердечной гемодинамики, увеличилась выраженность симптомов ХСН, а также возросла частота госпитализаций по поводу прогрессирования СН на фоне адекватно проводимой патогенетической терапии. Все это свидетельствовало о том, что у больных с ишемическим ремоделированием миокарда ХСН неуклонно прогрессирует и является прогностически неблагоприятным и доминирующим фактором осложнения ИБС, существенно снижающая качество жизни и выживаемость.

Возможности комплексного анализа полиморфизма генов цитокинов в прогнозировании течения ИБС, отягощенной ХСН

Результаты исследования полиморфного локуса G-308A гена ФНО-? в целом в группе контроля и в группе больных, а также в зависимости от пола представлены на рис. 1.

Частота аллеля G и генотипа G/G в целом была достоверно выше, а частота аллеля A и генотипа А/А регистрировалась достоверно реже у пациентов с ХСН, чем в группе контроля. Следовательно, аллель G (OR=2.554, C.I.=[1.724-3.785], p=1.849*10-6) и генотип G/G (OR=11.948, C.I.=[3.406-41.905], p=2.11*10-6) являются факторами риска развития ХСН, а аллель А (OR=0.392, C.I.=[0.264-0.580], p=1.849*10-6) и генотип А/А (OR=0.084, C.I.=[0.024-0.294], p=2.11*10-6) проявили себя как протективные факторы.

Исследование полиморфного локуса G-308A гена ФНО-? в зависимости от пола выявило тесную взаимосвязь аллеля G (у мужчин - OR=2.671, C.I.=[1.524-4.679], p=0.0004; у женщин - OR=2.115, C.I.=[1.201-3.724), p=0.009] с риском развития ХСН, а аллель А (у мужчин - OR=0.374, C.I.=[0.214-0.656], p=0.0004; у женщин - OR=0.473, C.I.=[0.269-0.832], p=0.009) и генотип А/А (у мужчин - OR=0.11, C.I.=[0.021-0.568], p=0.002; у женщин - OR=0.072, C.I.=[0.009-0.583], p=0.002) проявили себя протективными факторами как у мужчин, так и у женщин, тогда как генотип G/G ассоциировался с риском развития заболевания только у лиц мужского пола (OR=9.075, C.I.=[1.761-46.771], p=0.002).

Рис. 1. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного локуса G-308A гена ФНО-? (*-достоверность различий по сравнению с группой контроля, р<0,05).

Результаты исследования полиморфного локуса С+3953Т гена ИЛ-1? в целом в группе контроля и в у больных ХСН представлены на рис. 2.

Частота аллеля С и генотипа С/С в целом достоверно доминировала, а частота аллеля Т и генотипа С/Т достоверно регрессировала у пациентов с ХСН, по сравнению с группой контроля. Следовательно, аллель С (OR=2.413, C.I.=[1.702-3.422], p=5.31*10-7) и генотип С/С (OR=4.722, C.I.=[1.638-13.611], p=0.002) являются фактором риска развития ХСН, а аллель Т (OR=0.41, C.I.=[0.292-0.588], p=5.31*10-7) и генотип С/Т (OR=0.328, C.I.=[0.208-0.518], p=1.1*10-6) проявили себя как протективные факторы.

Исследование полиморфного локуса С+3953Т гена ИЛ-1? в зависимости от пола показало, что аллель С (у мужчин - OR=2.062, C.I.=[1.264-3.363], p=0.003; у женщин - OR=2.923, C.I.=[1.734-4.926], p=0.00004) и генотип С/С (у мужчин - OR=2.910, C.I.=[1.033-8.197], p=0.0352; у женщин - OR=4.417, C.I.=[1.361-14.328], p=0.009) ассоциировался с повышенным риском развития ХСН, в то время как аллель Т (у мужчин - OR=0.485, C.I.=[0.297-0.791], p=0.003; у женщин - OR=0.342, C.I.=[0.203-0.577], p=0.00004) и генотип С/Т (у мужчин - OR=0.407, C.I.=[0.221-0.750], p=0.003; у женщин - OR=0.221, C.I.=[0.106-0.458], p=0.00003) проявили себя в качестве протективных факторов как у мужчин, так и у женщин.

Рис. 2. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфизма С+3953Т гена ИЛ-1? (*-достоверность различий по сравнению с группой контроля, р<0,05).

Проведенный анализ не выявил достоверных различий в распределении частот встречаемости генотипов и аллелей гена ИЛ-1Ра (VNTR intron 2) в целом у больных ИБС, отягощенной ХСН, и в группе контроля.

Установлены достоверные различия по частоте встречаемости генетических маркеров генов провоспалительных цитокинов ФНО-? и ИЛ-1? в зависимости от тяжести ФК ХСН (табл. 4).

Так, частота генотипа G/G полиморфного локуса G-308A гена ФНО-? во 2-й (78,1%, р<0,05) и 3-й группах больных ХСН (88,0%, р<0,001) высокодостоверно преобладала над таковыми в первой группе (57,4%). Частота встречаемости генотипа G/A достоверно чаще регистрировалась в 1-й по сравнению с 3-й группой (36,2% против 12,0%, р<0,05). Различия по частоте аллеля G (I ФК - 75,5%, II ФК – 89,1% и III-IV ФК - 94,0%) и аллеля А (I ФК - 24,5%, II ФК – 10,9% и III-IV ФК - 6,0%) в 1-й/2-й (р<0,05) и в 1-й/3-й группах (р<0,001) также оказались существенными.

Частота генотипа С/С полиморфного локуса С+3953Т гена ИЛ-1? во 2-й и в 3-й группах достоверно преобладала (67,7% и 81,9%, р< 0,05 и p<0,001, соответственно) над таковой в 1-й группе (42,6%), а во 2-й группе оказалась значимо выше, чем в 1-й (р<0,05). В то же время, генотип C/T в 1-й группе (51,1%) встречался чаще, чем во 2-й и 3-й (30,2% и 16,9%, р<0,05 и р<0,001). Различия по частотам аллеля С (I ФК – 68,1%, II ФК – 82,8% и III-IV ФК – 90,4%) и аллеля Т (I ФК- 31,9%, II ФК – 17,2% и III-IV ФК - 9,6%) также оказались существенными (I ФК/II ФК - р<0,05, II ФК/III-IV ФК - р<0,001).

Таблица 4. Распределение частот встречаемости генотипов и аллелей гена ФНО-? (G-308A), гена ИЛ-1? (С+3953Т) и гена ИЛ-1Ра (VNTR intron 2) в зависимости от ФК ХСН

Генетический маркер 1 группа


загрузка...