Хроническая сердечная недостаточность при ишемической болезни сердца: клинико-генетические механизмы развития и возможности улучшения ранней диагностики, профилактики и медикаментозной терапии (30.08.2011)

Автор: Шилов Сергей Николаевич

Оценить влияние генов-кандидатов на развитие дисфункции эндотелия.

Сопоставить ассоциации генетических факторов со структурно-функциональным состоянием ЛЖ сердца у больных ХСН ишемического генеза.

Установить фармакогенетические особенности индивидуальной чувствительности терапии ?-адреноблокаторами (карведилол и бисопролол) и ингибиторами АПФ (фозиноприл и эналаприл) в процессе длительной профилактической терапии ХСН.

Разработать практические рекомендации оценки риска развития и оптимизации ранней диагностики, лечения и профилактики ХСН у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда с учетом данных молекулярно-генетических исследований для улучшения качества жизни и выживаемости пациентов.

Научная новизна. Впервые у жителей Западной Сибири (Томская, Новосибирская области) на основании комплексной оценки молекулярно-генетических механизмов развития сердечной недостаточности были идентифицированы генетические маркеры, ассоциированные с риском развития, тяжестью и характером течения ХСН у больных ИБС, а также с развитием нарушений внутрисердечной гемодинамики, ишемическим и/или постинфарктным ремоделированием миокарда и дисфункцией эндотелия.

Впервые установлено, что высокий риск развития ХСН ишемического генеза ассоциирован с полиморфизмами С+3953Т гена ИЛ-1?, G-308A гена ФНО-?, Glu298Asp гена eNOS, (CCTTT)n гена iNOS, C-344T гена альдостеронсинтазы, T2238C гена ПНУП, Gly389Arg гена ?1-адренорецептора, М235Т гена АТГ, I/D гена АПФ и А1166С гена АТ2Р1 независимо от возраста, уровня холестерина, курения, наследственной отягощенности по сердечно-сосудистым заболеваниям, перенесенного инфаркта миокарда. Впервые выявлены гендерные различия взаимосвязи полиморфных вариантов исследуемых генов с риском становления и прогрессирования ХСН у больных ИБС: полиморфизмы генов eNOS (Glu298Asp), iNOS (CCTTT)n) и АПФ (I/D) влияют на риск развития патологии только в мужской популяции, тогда как полиморфизм гена АТ2Р1 (А1166С) - только у женщин. Показано, что полиморфные локусы VNTR гена ИЛ1-Ра, 4a/4b гена eNOS, K148N гена эндотелина-1 и Gln27Glu гена ?2-адренорецептора не влияют на риск развития ХСН, развившейся на фоне ишемической и/или постинфарктной дисфункцией сердца.

В данном исследовании впервые выявлена взаимосвязь полиморфизмов С+3953Т гена ИЛ-1?, G-308A гена ФНО-?, Glu298Asp гена eNOS, (CCTTT)n гена iNOS, C-344T гена альдостеронсинтазы, T2238C гена ПНУП, Gly389Arg гена ?1-адренорецептора, М235Т гена АТГ, I/D гена АПФ и А1166С гена АТ2Р1 с тяжестью клинических проявлений ХСН у больных ИБС.

У больных ИБС впервые идентифицированы генетические детерминанты, определяющие характер течения ХСН: предикторы неблагоприятного течения патологии - аллель G и генотип G/G гена ФНО-? (G-308A), аллель С и генотип С/С гена ИЛ-1? (С+3953Т), аллель Glu и генотип Glu/Glu гена eNOS (Glu298Asp), генотип (CCTTT)14 гена iNOS (CCTTT)n), аллель Т и генотип С/Т гена альдостеронсинтазы (C-344T), аллель Gly и генотип Gly/Gly гена ?1-адренорецептора (Gly389Arg), аллель Т гена АТГ (М235Т), аллель D и генотип D/D гена АПФ (I/D).

В результате данного исследования впервые выявлены ассоциации между полиморфизмами С+3953Т гена ИЛ-1?, Glu298Asp гена eNOS, (CCTTT)n гена iNOS, K148N гена эндотелина-1, Gly389Arg гена ?1-адренорецептора, I/D гена АПФ, А1166С гена АТ2Р1 и дисфункцией эндотелия.

Изучены фармакогенетические особенности ?-адреноблокаторов (карведилола и бисопролола), ингибиторов АПФ (фозиноприла и эналаприла) при лечении ХСН. Установлено, что у носителей генотипа D/D полиморфного маркера I/D гена АПФ лечение ХСН фозиноприлом и эналаприлом оказалось более эффективным по сравнению с носителями генотипа I/I, а гомозиготы Arg/Arg полиморфного локуса Gly389Arg гена ?1-адренорецептора более чувствительны к терапии карведилолом, чем гетерозиготы Gly/Arg.

Практическая значимость. Исследование полиморфных локусов разных групп генов, регулирующих нейрогуморальный и цитокиновый статус, функциональное состояние эндотелия позволяет использовать генетические маркеры в качестве критериев оценки индивидуального прогноза развития и течения ХСН у больных ИБС.

Данные прогностические признаки позволяют идентифицировать группы повышенного риска развития СН в условиях хронической ишемии миокарда (с учетом выявленных гендерных различий), предопределять тяжесть и характер течения ХСН, что обеспечивает индивидуализированный подход к высокотехнологичной современной диагностике, профилактике и лечению заболевания на основе стратегии персонифицированной медицины, направленной на улучшение качества жизни и выживаемости. Обоснованы генетические маркеры, типирование которых необходимо для выявления больных высокого риска развития ХСН у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда.

В качестве диагностических маркеров целесообразно использовать полиморфные варианты генов интерлейкина-1? (С+3953Т), фактора некроза опухоли-? (G-308A), эндотелиальной NO-синтазы (Glu298Asp), индуцибельной NO-синтазы (CCTTT)n), альдостеронсинтазы (C-344T), предсердного натрийуретического пептида (T2238C), ?1-адренорецептора (Gly389Arg), ангиотензиногена (М235Т), ангиотензинпревращающего фермента (I/D) и рецептора ангиотензина 2 1-го типа (А1166С).

Определение генотипа полиморфного маркера I/D гена АПФ позволяет выделять группу пациентов, более чувствительных к терапии ХСН ингибиторами АПФ фозиноприлом и эналаприлом, и генотипа полиморфного маркера Gly389Arg гена ?1-адренорецептора - к терапии карведилолом. У носителей генотипа D/D полиморфного маркера I/D гена АПФ фозиноприл и эналаприл, а у гомозигот Arg/Arg полиморфного локуса Gly389Arg гена ?1-адренорецептора - карведилол - вызывают значимое уменьшение ФК ХСН (по NYHA), КДР и КСР, значительное увеличение ФВ ЛЖ. Это дает возможность индивидуализировать лечение больных ХСН в зависимости от данных генетического тестирования.

Положения, выносимые на защиту:

Полиморфизмы генов ИЛ-1? (С+3953Т), ФНО-? (G-308A), eNOS (Glu298Asp), iNOS (CCTTT)n), альдостеронсинтазы (C-344T), ПНУП (T2238C), ?1-адренорецептора (Gly389Arg), АТГ (М235Т), АПФ (I/D) и АТ2Р1 (А1166С) предопределяют механизмы инициации и становления ХСН, развившейся на фоне ишемической и/или постинфарктной дисфункции миокарда. Данные полиморфизмы являются детерминантами повышенного риска развития хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца.

Ассоциации между полиморфизмами генов ФНО-? (G-308A), ИЛ-1? (С+3953Т), альдостеронсинтазы (C-344T), ПНУП (T2238C), ?1-адренорецептора (Gly389Arg), АТГ (М235Т) и риском развития ХСН в условиях хронической ишемии миокарда выявлены как у мужчин, так и у женщин. Полиморфизмы генов eNOS (Glu298Asp), iNOS (CCTTT)n) и АПФ (I/D) влияют на риск развития ХСН только в мужской популяции, а полиморфизм гена АТ2Р1 (А1166С) - только у женщин.

Полиморфизмы генов ИЛ-1? (С+3953Т), ФНО-? (G-308A), eNOS (Glu298Asp), iNOS (CCTTT)n), альдостеронсинтазы (C-344T), ПНУП (T2238C), ?1-адренорецептора (Gly389Arg), АТГ (М235Т) и АПФ (I/D) ассоциированы с тяжестью и характером течения хронической сердечной недостаточности у больных ИБС.

Эндотелиальная дисфункция нарастает по мере прогрессирования хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца. Выраженность дисфункции эндотелия определяется полиморфизмами С+3953Т гена ИЛ-1?, Glu298Asp гена eNOS, (CCTTT)n гена iNOS, K148N гена эндотелина-1, Gly389Arg гена ?1-адренорецептора, I/D гена АПФ и А1166С гена АТ2Р1.

Полиморфные локусы гена ИЛ-1? (С+3953Т), гена iNOS (CCTTT)n), гена альдостеронсинтазы (C-344T), гена ?1-адренорецептора (Arg389Gly) и гена АПФ (I/D) ассоциированы с выраженностью нарушений инотропной функции сердца и ремоделирования ЛЖ.

Индивидуальная эффективность терапии ?-адреноблокатором карведилолом и ингибиторами АПФ фозиноприлом и эналаприлом у больных хронической сердечной недостаточностью предопределяется генотипами генов ?1-адренорецептора (Gly389Arg) и АПФ (I/D), соответственно.

Внедрение полученных результатов. Полученные результаты используются в работе клиники НИИ кардиологии СО РАМН г. Томска, на кафедрах патологической физиологии и клинической патофизиологии и поликлинической терапии ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Минздравсоцразвития России, на кафедре кардиологии и ангиологии Казанской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 47 работ, в том числе 17 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук.

Материалы диссертации доложены и представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 12-14 октября, 2004 г.); V Ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 7-9 декабря, 2004 г.); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 7-9 октября, 2008 г.); Объединенном съезде кардиологов и кардиохирургов СФО с международным участием (Томск, 28-30 мая, 2009 г.); I Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 13-14 апреля, 2009 г.); III Сибирском Конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск, 30 сентября - 3 октября, 2009 г.); Четвертой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 27-29 октября, 2009 г.); II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 18-19 марта, 2010 г.); Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Томск, 24-25 июня, 2010 г.); Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 19-21 мая, 2010 г.); III Съезде кардиологов Приволжского федерального округа (Самара, 24-26 ноября, 2010 г.); V Конгрессе Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность, 2010» (Москва, 7-8 декабря, 2010 г.); III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 24-25 марта, 2011 г.); V научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 12-14 апреля, 2011 г.); II Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 18-20 мая, 2011 г.).

Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на 296 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики обследованных больных и методов исследования, результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 106 отечественных и 361 зарубежных источников. Диссертация содержит 57 таблиц и 47 рисунков.

Личный вклад автора

Автором в составе научно-исследовательской группы лично проводился набор и систематизация материала исследования, обработка полученных данных с использованием современных статистических методов, осуществлен анализ и оценка научной информации, а также проведено оформление научных публикаций.

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика больных. На базе отделения сердечной недостаточности (руководитель - заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор А.Т. Тепляков) НИИ кардиологии СО РАМН г. Томска (директор – академик РАМН Р.С.Карпов), а также отделения неотложной терапии и неотложной кардиологии МУЗ ГКБ № 1 г. Новосибирска за период с 2004 по 2007 г. было обследовано 226 больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью I-IV ФК по NYHA. Из них 149 мужчин и 77 женщин в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст 55,9±5,8 лет).

Основной причиной ХСН у 35 больных (15,5%) была ИБС, у 191 (84,5%) – ИБС в сочетании с АГ.

Группу контроля составили 136 человек, из них 63 мужчины и 73 женщины в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст 53,6±4,8 лет) без сердечно-сосудистой патологии и тяжелых хронических заболеваний, обследованных на базе НИИ гигиены г. Новосибирска этнически соответствующих исследуемой популяции пациентов.

При определении диагноза ХСН использовали клинические критерии согласно Национальным рекомендациям ВНОК по диагностике и лечению ХСН (2006, 2009). Разделение пациентов на функциональные классы проводили согласно классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA).

Дизайн исследования. В зависимости от тяжести клинических проявлений ХСН все больные были поделены на три группы: 1-я группа – 47 человек (ФК I), 2-я – 96 человек (ФК II) и 3-я – 83 человека (ФК III и ФК IV) (табл. 1).

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика исследованных групп (1 точка)

Показатель 1 группа

(n=47) 2 группа

(n=96) 3 группа

Возраст, годы (M±m) 54,9±2,7 55,8±5,2 57,3±2,1

Мужчины/Женщины 30 (63,8%) /

17 (36,2%) 65 (67,7%) /


загрузка...