Злокачественная глиома головного мозга: возрастные особенности, новые подходы к диагностике и лечению (29.03.2010)

Автор: Балканов Андрей Сергеевич

1. Клинико-лабораторные исследования включали: унифицированные общеклинические, гематологические и биохимические методы, а также исследования, проводимые выборочно, по показаниям (анализ мочи по Нечипоренко, культуральный посев и т.д.);

2. Инструментальные методы включали: электрокардиографию; МРТ и/или РКТ головного мозга - выполнялись на этапе обследования до выполнения хирургического вмешательства по поводу опухоли головного мозга и в процессе проводимого лечения.

3. Патоморфологическая оценка состояния сосудов (гистологические срезы толщиной 5-7 мкм, окрашенные гематоксилином и эозином, комбинированной окраской на эластические волокна и коллаген по ван-Гизону, на фибрин хромотропом 2В по методу Пикро-Маллори и на гиалин - тионином и флоксином по методу Маллори) производилась на светооптическом уровне с использованием микроскопа «OLIMPUS». Макро и микрофотографирование осуществлялось фотоаппаратами «CANON» и «LEICA WILD mps 48».

Специальные методы исследования:

1. Оценка отложений фибрина в сосудистой стенке и ее склерозирования проводилась в патоморфологическом отделении МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (руководитель - д.м.н. проф. Казанцева И.А.). Отложение фибрина в стенке сосуда регистрировалось при его визуализации в стенке в виде кольцевидной формы. При этом системным отложение фибрина считалось, если фибрин определялся более чем в 50% исследованных сосудов. Основанием для такого заключения служил тот факт, что обнаружение в стенке сосуда или в экстравазальном пространстве плазменного белка (предшественника фибрина) является морфологическим подтверждением нарушения проницаемости сосудистой стенки. Склероз стенки сосудов устанавливался в случае его визуализации в 50% и более процентах исследованных сосудов.

Морфометрию толщины стенки сосудов, диаметр которых не превышал 200 мкм, проводили при помощи компьютерной программы «SigmaScan Pro 5». Измерения проводили по всему периметру сосуда с интервалом между последующими измерениями 20 – 30 мкм. Итоговый показатель толщины сосудистой стенки является среднеарифметической величиной, полученной при измерении не менее 10 сосудов.

Определение площади глиобластомы, кистовидного компонента и перифокального отёка ЗГ осуществлялось с использованием компьютерной программы «SigmaScan Pro 5». Для анализа отбирался лишь тот срез, на котором вышеперечисленные образования имели максимальные размеры.

Метод клиновидной дегидратации биологических жидкостей (на базе клинико-диагностической лаборатории МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и лаборатории морфологии биологических жидкостей РГНКЦ, руководитель – д.м.н., проф. С.Н. Шатохина): на поверхность тест-карты №4 диагностического набора «Литос-система» (Разрешение ФС 2008/02488 от 29 апреля 2008 г.) наносилось 0,02 мл сыворотки крови в форме капли, которая дегидратировалась при t 25-30?С, относительной влажности 55-60% и минимальной подвижности окружающего воздуха. Продолжительность периода высыхания составляла 18-24 часов. Дегидратированная капля имеет диаметр 5-6 мм и носит название «фация». Исследование структурообразующих элементов фаций сыворотки крови и плазмы проводили с помощью стереомикроскопа MZ-12 фирмы «Leiсa» (Германия). Анализировались как натурные образцы фаций, так и их видеоизображения, полученные при разных увеличениях в интервале от х12 до х160. Новая диагностическая технология «Диагностика различных патологических состояний по морфологической картине биологических жидкостей (Литос-система)» разрешена для клинического применения (Разрешение ФС 2009/155 от 15 июня 2009 г).

Методы лечения

Использовали следующие виды лечения: лучевая терапия, химиотерапия (ломустин, винкристин), медикаментозная терапия (глюкокортикоиды, антиконвульсанты). Дистанционную гамма-терапию, в дальнейшем адьювантную лучевую терапию (аЛТ), в условиях радиологического стационара начинали через 4-6 недель после выполнения у пациента хирургического удаления ЗГ головного мозга. Планирование аЛТ осуществлялось по данным РКТ или МРТ, выполненных пациентам на этапе обследования до хирургического вмешательства. Объём мишени включал саму опухоль и 2 сантиметра паренхимы мозга, непосредственно примыкающей к её границе. Облучение планировали таким образом, чтобы 80-85%-ная изодоза располагалась на границе мишени. Планирование аЛТ выполнялось при помощи программного обеспечения «Гаммаплан».

Проведение аЛТ осуществлялось на аппаратах дистанционной гамма-терапии «Агат» и «Рокус» 5 раз в неделю. В зависимости от расположения опухоли и её размеров применяли либо трехпольное статическое облучение, либо облучение, предусматривающее качание источника. Размеры полей варьировали от 6х8 см до 10х10 см. Применялись три режима фракционирования облучения: стандартный режим фракционирования, подразумевающий ежедневное однократное облучение в разовой очаговой дозе (РОД) 2 Гр, режим гиперфракционирования дозы облучения – ежедневно, с понедельника по пятницу, с интервалом 4-6 часов осуществлялось двукратное облучение в РОД – 1,25 Гр каждое; режим гипофракционирования - облучение проводилось один раз в день, РОД – 2,5 Гр. Лечение осуществлялась как в прерывистом режиме, так и без перерыва. Перерыв, протяженность которого не превышала 2 – 3 недели, как правило, имел место после того, как суммарная доза облучения (СОД) составляла 25 – 32,5 Гр. После перерыва облучение продолжали в том же режиме до СОД 50 – 65 Гр.

Суммарная доза облучения рассчитывалась таким образом, чтобы показатели ВДФ при использовании любого из трех режимов облучения были сравнимы и не превышали максимально допустимого уровня в 120 ед. Каждому пациенту, которому проводилась дистанционная гамма-терапия, ежедневно, внутримышечно в утренние часы вводился препарат дексаметазон в дозе 4 – 8 мг. Практически во всех случаях при аЛТ использованы антиконвульсанты (финлепсин) в суточной дозе не выше 600 мг. После завершения аЛТ вопрос об отмене или уменьшении ежедневной дозы глюкокортикоидов (дексаметазона) решался индивидуально.

Для обработки полученных результатов использованы следующие методы статистического анализа: (2-критерий Пирсона, t-критерий Стьюдента, критерий Шефе, U-тест по методу Манна и Уитни, H-тест по Крускалу и Уоллису. Кривые выживаемости рассчитывались методом Каплана-Мейера. Сравнение кривых выживаемости проводилось по F-критерию Кокса и критерию Гехана. Расчет выполнен на персональном компьютере с использованием приложения Microsoft Excel и пакета статистического анализа данных Statistica 6.1 for Windows (StatSoft Inc., USA).

Обработка микрофотографий осуществлялась с помощью программы «Adobe» версия 6,0.

Результаты исследования и их обсуждение

Ежегодное число пациентов Московской области с вновь зарегистрированной общей опухолевой патологией колебалось в пределах 21305 – 22164 новых случаев, что составило 0,3% от общей численности населения, равной 6,6 млн. человек. Ежегодное увеличение заболеваемости опухолями различной локализации составляло от 0,3% до 2,8%. На этом фоне доля опухолей ЦНС в структуре общей онкозаболеваемости жителей Московской области оставалась стабильной и ежегодно составляла 0,8% - 0,9%. Всего за отчетный период зарегистрировано 1140 новых случаев опухолей ЦНС у жителей Московской области. Данные о возрасте, половой принадлежности пациентов и локализации опухолей ЦНС представлены в таблице 1. Установлено, что наиболее часто, в 91% случаев, выявлялись опухоли супратенториальной локализации. Возраст пациентов с супратенториальными опухолями ЦНС составил 54,2±18,0 лет, что соответствовало, в основном, средней возрастной группе. Анализ частоты выявляемости супратенториальных опухолей головного мозга у пациентов разных возрастных групп, показал, что пик заболеваемости супратенториальными опухолями головного мозга у мужчин и женщин приходился на возрастную категорию 60-69 лет (рис. 2).

Табл. 1.

Заболеваемость опухолями ЦНС жителей Московской области с учетом основных анатомических отделов (1998-2003 гг.)

Анализ морфологических типов супратенториальных опухолей головного мозга показал, что наиболее частым типом являлась злокачественная глиома – она диагностировалась у 71,8% больных. При этом в 50,7% случаев она верифицировалась как глиома IV степени злокачественности (мультиформная глиобластома, глиосаркома); в 21,6% случаях - как глиома III степени злокачественности (анапластическая астроцитома, анапластические олигодендроглиома и олигоастроцитома).

Рис. 2. Возрастная зависимость выявляемости супратенториальной опухоли головного мозга среди населения Московской области:

1 - общая; 2 - мужчины; 3 - женщины

Следует отметить, что по данным областного канцеррегистра хирургическое удаление супратенториальной опухоли головного мозга (в том числе ЗГ) за отчетный период было выполнено только у 40,2% пациентов. Основной причиной отказа от хирургического вмешательства являлся пожилой возраст пациентов. У таких пациентов помимо основного заболевания имелась комплексная соматическая патология, повышающая риск летального исхода хирургического вмешательства. В результате продолжительность жизни пожилых пациентов с ЗГ, не получивших хирургического лечения, равнялась всего 3,0±2,1 месяцам.

С целью оптимизации лечения пожилых пациентов с ЗГ нами проведено исследование, посвященное влиянию изменения режима фракционирования дозы облучения на эффективность аЛТ. Результаты оценивались раздельно для пациентов с ЗГ ??? ст. злокачественности и для пациентов с ЗГ ?V ст. злокачественности.

В исследование включены 221 пациент с глиобластомой (Г) – ЗГ ?V степени злокачественности. Возраст пациентов, получивших аЛТ с применением одного из трёх режимов фракционирования дозы облучения, достоверно (р>0,05) не отличался и составил соответственно 49,2±14,3 лет, 51,2±12,8 лет и 50,2±11,5 лет. Результаты наблюдений показали, что продолжительность жизни оказалась достоверно (р<0,05) выше у пациентов, у которых был использован режим гиперфракционирования дозы облучения - 18,3±11,4 месяцев (медиана – 15 месяцев)(рис. 3).

Рис. 3. Продолжительность жизни пациентов с глиобластомой в зависимости от режима фракционирования дозы облучения при адьювантной лучевой терапии

Выживаемость на протяжении всего периода наблюдения была достоверно (р<0,05) выше у пациентов, у которых применялся режим гиперфракционирования (рис. 4)

Рис.4. Кривые пятилетней выживаемости Каплана-Мейера пациентов с глиобластомой в зависимости от режима фракционирования

В табл. 2 представлены показатели продолжительности жизни у пациентов старшей и средней возрастных групп в зависимости от режима фракционирования дозы облучения. Из этих данных видно, что и у пожилых пациентов, и у пациентов средней возрастной группы проведения аЛТ в режиме гиперфракционирования привело к статистически значимому увеличению (р<0,05) продолжительности жизни до 14,8±8,4 месяцев (медиана – 12 месяца) и 20,9 ± 12,7 месяцам (медиана – 18 месяцев) соответственно.

Отмечено, что применение режима гиперфракционирования у пожилых пациентов с Г привело к значительному росту (р<0,05) однолетней (67,5%), двухлетней (34,4%) и трёхлетней (27,6%) выживаемости (рис. 5).

Табл. 2.

Показатели продолжительности жизни у пациентов с глиобластомой старшей и средней возрастных групп в зависимости от режима фракционирования дозы облучения

Возрастные группы

больных Продолжительность жизни (мес)

Стандартное фракционирование Гиперфракци-

онирование Гипофракци-

онирование

старше 60 лет

(n =76) 10,2 ± 5,3 14,8 ± 8,4* 9,8 ± 3,4

до 60 лет

(n =145) 15,6 ± 10,9 20,9 ± 12,7* 16,0 ± 10,1


загрузка...