Клинико-патоморфологическая характеристика и  этиотропная терапия брюшного тифа (28.06.2010)

Автор: Коваленко Александр Николаевич

из-за отсутствия эффекта, % Рецидив, % Острое бактерио-выделение, % Неблаго-приятные реакции, %

Хлорамфеникол 338 19,8 (0) 6,6 15,1 14,5 17,5 8,3

Ампициллин** 35 40 (0) 6,7 34,3 17,5 22,5 14,3

Канамицин 30 0 6,4 76,7 10 10 6,7

Гентамицин + ампициллин 29 24,1 (0) 6,9 37,9 13,8 10,3 6,9

Фуразолидон** 27 18,5 (0) 6,5 14,8 14,8 22,2 11,1

Фторхинолоны 93 41,9 (54,8) 4,2 23,7 10,7 6,5 2,1

Цефазолин 27 18,5 (0) 6,0 88,9 0 0 0

Цефтриаксон 40 0 (40) 3,9 2,5 2,5 0 0

Цефотаксим + ципрофлоксацин 40 0 (40) 7,6 7,5 5,0 5 0

* Полирезистентными сероварами S. Typhi считались устойчивые одновременно к хлорамфениколу, ампициллину и ко-тримоксазолу. К налидиксовой кислоте тестировались микроорганизмы, выделенные в 2004–2007 гг.

** Ампициллин и фуразолидон применялись только при легком течении болезни.

Оптимальная клиническая эффективность для лечения больных брюшным тифом, вызванного возбудителем, устойчивым к налидиксовой кислоте (следовательно, к фторхинолонам) была установлена для цефалоспоринa III поколения цефтриаксона. Применение цефтриаксона приводило к нормализации температуры тела у больных в среднем на 3,9 сут., частота отмены препарата из-за клинической неэффективности составила 2,5 %, так же как и рецидива болезни. Бактериовыделения возбудителя при контрольном бактериологическом обследовании реконвалесцентов и неблагоприятных реакций на препарат не отмечено.

Применение другого цефалоспоринового препарата III поколения – цефотаксима в сочетании с ципрофлоксацином – показало худшие результаты, чем использование цефтриаксона. Это выразилось в большей продолжительности нормализации температуры тела у больных (7,6 сут. против 3,9 сут. при лечении цефтриаксоном, p < 0,001), бoльшей частоте отмены комбинации этих антибиотиков (7,5 % против 2,5 %, p > 0,05), частоте рецидивов (5,0 % в сравнении с 2,5 %, p > 0,05) и бактериовыделения возбудителя (5,0 % против 0 %, p > 0,05). Возможной причиной меньшего клинического эффекта комбинации цефотаксима с ципрофлоксацином в сравнении с применением цефтриаксона была резистентность возбудителя к налидиксовой кислоте (определяющей устойчивость к фторхинолонам) [Aarestrup F.M. et al., 2003; Crump J.A. et al., 2003]. В свою очередь, цефотаксим был применен в меньшей дозе (2 г/сут) в сравнении с цефтриаксоном (4 г/сут), что также могло иметь значение.

Сочетанное применение антибиотиков редко оказывалось успешнее монотерапии. Так, у 45,9 % больных, леченных с применением хлорамфеникола, препарат применялся одновременно с другими антибиотиками (аминогликозиды, цефалоспорины, фторхинолоны). Продолжительность курсов комбинированной терапии в среднем была 23,7 сут. против 16,6 сут. (p < 0,05) при лечении только хлорамфениколом. При этом частота отмены комбинированной терапии была больше, чем при монотерапии (23,6 % и 15,1 %, p < 0,05). Это было обусловлено изначально более тяжелым течением болезни у больных, получавших комбинированное лечение.

По результатам проведенного исследования наилучшие результаты для лечения больных брюшным тифом, вызванным возбудителем со сниженной чувствительностью к налидиксовой кислоте (следовательно, к фторхинолонам), является цефтриаксон.

Клинические проявления брюшного тифа сохранили все основные признаки, свойственные «классической» инфекции. При спорадической заболеваемости у большинства больных развивались среднетяжелая (75,9 %) и тяжелая (21,0 %) формы болезни, легкое течение было только у 3,1 % больных. Уменьшение ежегодного количества заболевших привело к более поздним выявлению и госпитализации: во второй половине 1970-х гг. госпитализация происходила в среднем на 13,0 день болезни, а в 2000–2006 гг. – на 16,2 сут. (p < 0,001). Болезнь характеризовалась продолжительным стационарным лечением (38,7 сут. в среднем, а при тяжелом течении и при развитии осложнений – 61,5 сут.) и развитием летальных исходов у 1,7 % больных.

Во время эпидемической вспышки в организованном коллективе раннее активное выявление больных (поступали в инфекционный стационар в среднем на 5,5 сут. от начала болезни) и этиотропная терапия эффективными в отношении конкретного серовара возбудителя антимикробными препаратами обусловили более легкое течение заболевания. Чаще наблюдалась легкая форма (у 37,4 %). Основной клинической формой была среднетяжелая (61,5 %), тяжелая форма брюшного тифа была установлена у немногих (1,1 %) больных.

У больных брюшным тифом при спорадическом характере заболеваемости в структуре осложнений чаще других наблюдались пневмония (13,2 %), инфекционно-токсический шок (3,5 %) и миокардит (2,4 %). Внутрибрюшные осложнения – перфорация брюшнотифозных язв (1,9 %) и кишечное кровотечение (6,4 %) – развились у больных при их поздней госпитализации. Другие гнойно-воспалительные осложнения регистрировались нечасто: 3,1 % при спорадической заболеваемости и 2,2 % во время эпидемической вспышки. При массовом заболевании в организованном коллективе количество осложнений было минимальным: пневмонии у 2,8 % и миокардит у 2,4 %, а кишечных осложнений брюшного тифа не было.

Путем клинико-морфологических сопоставлений уточнена структура осложнений при наступлении летальных исходов брюшного тифа (в среднем 2,9 осложнения на каждого умершего). Наиболее частыми осложнениями были пневмония (69,0 %), инфекционно-токсический шок (31,7 %), перфоративный перитонит (28,6 %), кишечное кровотечение (11,1 %), плеврит (10,3 %) и сепсис (8,7 %). Применение антимикробных препаратов изменило структуру осложнений: произошло уменьшение частоты пневмонии (с 74,2 % в период без этиотропной терапии до 51,8 % после начала применения антибиотиков, p < 0,05) и увеличение частоты инфекционно-токсического шока (с 25,8 до 51,8 %, p < 0,05). В целом структура осложнений, выявленная при наступлении летальных исходов без этиотропной терапии, достоверно не отличалась от структуры осложнений при проведении лечения различными антибиотиками (?2 = 18,55; p > 0,05).

Ведущими непосредственными причинами смерти были инфекционно-токсический шок (31,7 %), пневмония (28,6 %) и перфоративный перитонит (26,2 %). Достаточно часто был установлен сепсис (8,7 %). Редкими причинами смерти были тромбоэмболия легочной артерии, менингоэнцефалит или кровоизлияние в надпочечники. Летальные исходы чаще наступали на третьей (23,0 %) и четвертой (23,8 %) неделях болезни. Терапия антимикробными препаратами оказала влияние на изменение структуры непосредственных причин смерти: достоверно уменьшилась доля погибших от пневмонии (с 35,1 % в период без лечения антибиотиками до 6,9 % после начала этиотропной терапии, p < 0,001). При этом доли умерших от инфекционно-токсического шока (27,8 % и 44,8 %), перфоративного перитонита (24,7 % и 31,0 %), сепсиса (8,3 % и 10,3 % соответственно) и некоторых других причин достоверно не изменились (p > 0,05 во всех случаях).

Характер структурных изменений в лимфоидном аппарате кишечника умерших от брюшного тифа больных соответствует классическим описаниям, но стадийные морфологические изменения закономерно прослеживаются только в отношении каждой пейеровой бляшки. На протяжении терминального участка подвздошной кишки выявлены изменения лимфатического аппарата, находящиеся одновременно на разных стадиях морфогенеза (в 95,2 % аутопсий). При этом в 36,5 % наблюдений одномоментно присутствовали все морфологические стадии поражения лимфатического аппарата кишечника. Выявленные изменения не были строго связаны со сроками заболевания. Так, некроз пейеровых бляшек установлен со второй по шестую недели брюшного тифа, а стадия «чистых» язв – с первой по десятую неделю. Некротические изменения лимфоидного аппарата кишечника привели к развитию прободения язв, отмеченных преимущественно на третьей-пятой неделях болезни (63,9 % перфораций). Прободение брюшнотифозных язв было как на второй неделе заболевания, так и в более поздние сроки болезни (на шестой неделе и позже – 30,5 % перфораций).

Клеточная основа гранулем лимфатического аппарата кишечника (лимфоидных фолликулов и мезентериальных лимфатических узлов), а также других органов (печени, селезенки) представлена преимущественно клетками CD68+ (макрофагами), количество лимфоцитов (CD3+, CD8+, CD20+, CD57+) существенно снижено. Количество дендритных клеток (CD23+) небольшое, большая их часть разрушена. Установлена картина подавления В- и Т-зависимого иммунного ответа (мелкие фолликулы без центров размножения, единичные крупные клетки в паракортексе, низкая пролиферативная активность в В- и Т-зонах, CD23+ положительные клетки – единичные).

Антимикробная терапии больных брюшным тифом, вызванным возбудителем со сниженной чувствительностью к налидиксовой кислоте (следовательно, к фторхинолонам), цефалоспорином III поколения (цефтриаксон) привела к быстрому прекращению лихорадки (в среднем 3,9 сут.), уменьшению частоты осложнений, рецидивирующего течения заболевания, острого бактериовыделения возбудителя у реконвалесцентов и значительно сократила продолжительность стационарного лечения больных брюшным тифом (до 25,5 сут. в среднем).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Дифференциальную диагностику брюшного тифа в современных условиях необходимо проводить с учетом поздней госпитализации и применения антимикробных препаратов на догоспитальном этапе. При оценке клинической картины заболевания следует учитывать высокую частоту острого начала, преимущественно среднетяжелое течение с ярким проявлением всех присущих инфекции симптомов, сохранение свойственных брюшному тифу гематологических сдвигов.

При планировании лечебно-диагностических мероприятий развитие основных осложнений следует ожидать в следующие сроки: инфекционно-токсический шок – на второй-третьей неделях, перфорация брюшнотифозных язв и кишечное язвенное кровотечение – со второй по четвертую недели, миокардит – с конца второй недели, пневмония – начиная с конца первой недели брюшного тифа.

При проведении этиотропной терапии необходимо учитывать меняющуюся чувствительность S. Typhi к антимикробным препаратам. Этиотропную терапию следует проводить антимикробными препаратами из группы цефалоспоринов III поколения (цефтриаксон 4 г/сут) или, только при сохранении чувствительности микроорганизма, фторхинолонами (резистентность к фторхинолонам должна определяться по устойчивости к налидиксовой кислоте).

В патологоанатомической практике при оценке возможных сроков болезни в первую очередь следует опираться на клинические данные. При использовании для определения длительности брюшного тифа поражения лимфатических образований кишечника необходимо учитывать и изменения других органов и систем (легкие, миокард, печень и др.). При танатологическом анализе необходимо учитывать характер распределения непосредственных причин смерти в зависимости от давности брюшного тифа. В начале заболевания (первые две недели) причиной летального исхода обычно является инфекционно-токсический шок, на третьей-четвертой неделях – перфоративный перитонит. В более поздние сроки больные чаще погибают от развития сепсиса, пневмонии и менингоэнцефалита.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Коваленко, А.Н. Применение препаратов фторхинолонового ряда для терапии брюшного тифа у детей / А.Н. Коваленко // Материалы V Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении». – СПб., 2001. – С. 71.

Коваленко, А.Н. Сочетанные инфекции у больных брюшным тифом / А.Н. Коваленко // Материалы V Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении». – СПб., 2001. – С. 71–72.

Лобзин, Ю.В. Факторы риска и их значимость в развитии критических состояний у больных брюшным тифом / Ю.В. Лобзин, А.Н. Коваленко // Материалы V Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении». – СПб., 2001. – С. 86–87.

Коваленко, А.Н. Применение препаратов фторхинолонового ряда для терапии брюшного тифа / А.Н. Коваленко // Материалы VII Республиканской научно-практической конференции «Брюшной тиф: актуальные вопросы в клинике». – Махачкала, 2001. – С. 140–142.

Коваленко, А.Н. Поражение миокарда при брюшном тифе / А.Н. Коваленко // Материалы Всероссийской научной конференции, посвященной 125-летию со дня рождения профессора Н.К. Розенберга и 105-летию основания кафедры инфекционных болезней ВМедА «Клинические перспективы в инфектологии». – СПб, 2001. – С. 97–98.

Коваленко, А.Н. Брюшной тиф в Санкт-Петербурге за период 1990–2001 гг. / А.Н. Коваленко, В.В. Русальчук, М.И. Рахманов и соавт. // Материалы конференции, посвященной 120-летию инфекционной больницы им. С.П. Боткина «Актуальные инфекции XXI века». – СПб, 2002. – С. 62–64.

Шестакова, Т.И. Этиологическая структура сальмонеллезной инфекции в больнице им. С.П. Боткина / Т.И. Шестакова, А.Н. Коваленко, Л.Ю Петрова, И.И. Волков // Материалы конференции, посвященной 120-летию инфекционной больницы им. С.П. Боткина «Актуальные инфекции XXI века». – СПб, 2002. – С. 105–106.

Коваленко, А.Н. Терапия поражения сердца у инфекционных больных препаратом неотон / А.Н. Коваленко, А.М. Алексеев, А.В. Шупинский // Материалы IX Российского научного конгресса «Человек и лекарство». – М., 2002. – С. 212–213.

Ахмедов, Д.Р. Антибиотикорезистентность S. typhi и Sh. Flexneri / Д.Р. Ахмедов, З.Г.Тагирова, А.Н. Коваленко и соавт. // «Проблема инфекции в клинической медицине». Научная конференция и VIII съезд Итало-Российского общества по инфекционным болезням. – СПб., 2002. – С. 26–27.


загрузка...