Половая диссимиляция эффектов психотропных средств (27.07.2009)

Автор: Манвелян Элеонора Аслибековна

Критерии исключения: возрастные ограничения – 35–60 лет (верхний предел был продиктован целью уменьшения искажающего влияния на клиническую картину основного заболевания) (Дмитриев А. С. и соавт., 2006); сопутствующие заболевания, которые могли существенно повлиять на фармакокинетику и фармакодинамику препаратов (тяжелые поражения печени и почек, холецистит); тяжелые соматические нарушения); эндокринные заболевания (инсулинозависимый сахарный диабет, заболевания щитовидной железы); зависимость от психоактивных веществ (алкоголизм, наркомания, токсикомания); инфекционные заболевания – СПИД, ВИЧ-инфекция, туберкулез, малярия; принудительное лечение; диагнозы шизофрении, шизоаффективного расстройства при выборе историй болезни пациентов с депрессивными или невротическими расстройствами.

Если стационарная карта пациента соответствовала критериям включения, то сведения из нее регистрировали в специально разработанной индивидуальной регистрационной карте: демографические данные пациентов, основной психиатрический диагноз, сопутствующие заболевания, проведенное лечение, его эффективность и осложнения. Полученные данные обрабатывали статистически с использованием пакета компьютерных программ. В последующем определяли: частоту назначений – удельный вес больных, получавших группы препаратов (нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы, противопаркинсонические препараты и средства вспомогательной терапии) (%); среднее количество назначений – нейролептиков, антидепрессантов, в том числе с учетом фармакотерапевтической классификации (Авруцкий Г. Я., Недува А. А, 1988), транквилизаторов, противопаркинсонических препаратов и средств вспомогательной терапии в расчете на одного больного, получавшего терапию средствами анализируемой группы. Изучали структуру назначений – применение конкретных психотропных препаратов отдельно в пределах группы нейролептиков и антидепрессантов с расчетом доли каждого из них в (%). Оценивали также среднюю частоту (%) и быстроту развития эффектов (в койко-днях с момента поступления в стационар); частоту развития (%) и тяжесть (в баллах) нейролептического синдрома и других осложнений фармакотерапии.

Экспериментальные животные – 3770 половозрелых белых крыс – самок и самцов линии Wistar содержалиcь в условиях вивария при стандартной температуре и естественном освещении. Кормление и уход осуществляли с 8 до 10 ч в привычном для животных режиме вивария. Вне экспериментального периода обеспечивался свободный доступ крыс к пище и воде. При работе с крысами полностью соблюдались международные принципы Хельсинкской декларации о гуманном обращении с животными.

Стадии эстрального цикла у самок крыс определяли с помощью исследования влагалищных мазков, не повреждая животное (Кабак Я. И., 1968). В последующем проводили сравнительный анализ в стадиях диэструс и проэструс / эструс (Колодийчук Е. В., 2004). Двусторонняя овариоэктомия проводилась под эфирным наркозом в соответствии с рекомендациями, изложенными в руководстве Я. М. Кабака (1968). Все запланированные эксперименты начинали спустя 2 недели после операции (в ранних сроках) и 6 месяцев (в позднем периоде).

В качестве стресс-реакции, выявляющей уровень депрессивности животных и позволяющей оценивать антидепрессивное действие веществ, использовался тест принудительного плавания (ПТ) с расчетом биоритмологического показателя – «индекса депрессивности» (ИД) (Батурин В. А. с соавт., 1989). Оценивали также поведение животных в тесте «открытое поле» (Hall С., 1936; Walsh R., Cummins R., 1976; Буреш Я. с соавт., 1991). По совокупности повышения латентности выхода из центра поля, снижения вертикальной и горизонтальной активности судили о «седативном» действии вещества (Воронина Т. А. и соавтор., 2008), а при повышении исследовательской активности, снижении частоты груминга и числа фекальных болюсов (вегетативная представленность стресса) – «противотревожном» влиянии (Калуев А. В., 1998; Казакова С. Б. с соавт., 2007).

Для комплексной оценки тревожно-фобического статуса у крыс использовали многопараметрическое тестирование – МПТ (Родина В. И. с соавтор., 1993). С этой целью каждой крысе в специальной камере предъявляли в определенной последовательности 9 тестов: определение латентных периодов: 1– спуска с высоты, 2 – прохождение через отверстие, 3 – выхода из темного «домика», 4 – выхода из центра «открытого поля»; реакцию на смену освещенности: 5 – пячение-1; а также реакции на руку экспериментатора: 6 – пячение-2, 7 – затаивание, 8 – вокализация, 9 – прижимание ушей. Ответ на каждый тест оценивали от 0 до 3 баллов: большая оценка в баллах соответствовала более выраженной ответной реакции у животного. Данные тестирования представляли с помощью векторограмм. По изменению суммарного показателя по тестам 1–4 судили о «седативном» (повышение показателей, снижение двигательной активности) или активирующем (снижение показателей, повышение двигательной активности) эффекте, а по изменению показателей по тестам 5–9 – о «противотревожном» (снижение показателей и снижение эмоциональной реактивности) или «анксиогенном» (повышение показателей и повышение эмоциональной реактивности) эффекте использованного вещества. Для характеристики тревожно-фобического уровня у крысы в целом также использовался показатель суммы баллов по результатам полного обследования: интегральный показатель тревожности – ИПТ.

Кроме того, изучали поведение животных в условиях конфликтной ситуации -КС (Молодавкин Г. М., Воронина Т. А., 1995; Воронина Т. А., Середенин С. Б., 2000; Воронина Т. А. с соавтор., 2008). Регистрировали следующие показатели: 1) латентность первого подхода к поилке (с); 2) количество «подходов – отходов» к поилке, не завершившиеся питьем; 3) величину общей двигательной активности (по показаниям счетчиков); 4) количество взятий воды с электроболевым раздражением (основной показатель в этой модели); 5) число вертикальных стоек; 6) количество актов обследований углов (исследовательская активность), 7) частоту груминга (очесываний); 8) число фекальных болюсов (вегетативный компонент стресс-реакции).

Оценивали также эффекты классического нейролептика галоперидола на модели каталепсии. Нарушение мышечного тонуса нейролептиками принимают за показатель блокады дофаминергической передачи в структурах головного мозга, а снижение выраженности каталепсии – как свидетельство уменьшения количества функционирующих дофаминовых рецепторов стриатума и снижение их аффинитета (Батурин В. А. с соавтор., 1984; Отеллин В. А., Арушанян Э. Б., 1989; Арушанян Э. Б.,2008; Воронина Т. А. с соавтор., 2008). Выраженность галоперидоловой каталепсии оценивали, регистрируя длительность удержания крысы (сек) приданного вертикального положения на опоре («поза лектора»): 1-й и 2-й результаты (время, за которое крыса убирала, соответственно, одну и вторую лапу). За один эксперимент у каждой крысы проводили 10 определений.

На моделях МПТ и ОП оценивали свойства: 1) нейролептиков: галоперидола (0,05; 0,1 мг/кг), клозапина (0,25; 0,5 мг/кг); 2) транквилизаторов: диазепама (0,1; 0,5 мг/кг); гидазепама (0,4; 2,0 мг/кг); селенсодержащего аналога феназепама – Ro (0,1;0,2;0,5;1,0 мг/кг) (Синтезирован на кафедре органической и физической химии СГУ под руководством д-ра хим.наук, проф. А. В. Аксенова Химическое название – 7-бром-5-(0-хлорфенил)-1,2-дигидро-3-Н-1,4-бензодиазепин-2-селенон; эпифизарного гормона мелатонина (0,1; 1 мг/кг); 3) антидепрессантов: амитриптилина (10; 25 мг/кг); флуоксетина (5; 10 мг/кг). В КС оценивали анксиолитические свойства транквилизаторов: диазепама (0,1; 0,5 мг/кг), гидазепама (2; 4 мг/кг). В тесте вынужденного плавания оценивали свойства антидепрессантов: амитриптилина (10; 25 мг/кг), флуоксетина (5; 10 мг/кг). Каталепсию моделировали введением галоперидола (0,5 и 1,0 мг/кг) за час до опыта.

Контрольной в каждой серии экспериментов для каждой методики была группа животных, получавших растворитель. Антидепрессанты вводили хронически (14 дней), в день эксперимента – за 60 минут до начала тестирования. Транквилизаторы и нейролептики вводили за 30 минут до начала экспериментов, мелатонин – за 1 час. Эстрогенизацию осуществляли введением синэстрола 0,1 мг/кг в течение 14 дней. Второй контрольной для овариоктомированных самок служила группа кастрированных особей, получавших один эстроген в тех же режимах, что и экспериментальные крысы. Все препараты инъецировались внутрибрюшинно.

При сравнении эффективности лекарственных веществ у самцов и самок использовали средние арифметические показатели по результатам полного тестирования. Для наилучшего выявления половых различий и учитывая неодинаковую циркадианную чувствительность к психотропным веществам, заметно меняющуюся в переходные фазы суток (Reiter et al.,1977; Lynch H.J., Deng M. H., 1986; Манвелян Э. А., Батурин В. А.,1995; Бейер Э. В., 2001; Арушанян Э. Б., 2008), использовали хронобиологический подход: исследования проводили утром (8-10) и вечером (18-20) при изменении внешней освещенности с переходом от темноты к свету и наоборот.

При обработке результатов сопоставляли данные, полученные в опытных группах, с контрольными и исходными показателями. Результаты наблюдений над животными после овариоэктомии сравнивались с данными ложнооперированных крыс.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием стандартных компьютерных программ и программы «BIOSTAT». Использовались как параметрические, так и непараметрические критерии: общепринятые t - критерий Стьюдента, однофакторный дисперсионный анализ, критерий Фишера и ?2 для анализа таблиц сопряженности. Непараметрические показатели оценивались с применением критерия Вилкоксона–Манна–Уитни (Реброва О. Ю., 2002).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Фармакоэпидемиологическая оценка применения психотропных препаратов у больных с психическими заболеваниями

Оценка сложившейся практики применения психотропных средств у больных с шизофренией

Анализ применения препаратов по классам психотропных средств выявил половые различия. Согласно полученным результатам, нейролептики принимали 97,8% исследованных больных (мужчин – 96,1%, женщин – 100,0%). Количество назначений препаратов этой группы больным шизофрений мужчинам было несколько больше, чем женщинам. При этом мужчинам сравнительно чаще назначались и «атипичные», и традиционные препараты. Наряду с этим у мужчин несколько чаще применялись нейролептики с выраженным седативным действием, а у женщин предпочтение отдавалось препаратам со специфическим антипсихотическим эффектом.

Анализ структуры применения нейролептиков показал, что мужчинам сравнительно чаще назначали производные бутирофенонов, тиоксантенов, замещенных бензамидов, бензизоксазола, а женщинам – фенотиазины (в соответствии с рисунком 1).

Методика психофармакотерапии шизофрении, проявляющейся аффективными расстройствами, предусматривает комбинированное использование нейролептиков с андидепрессантами (Смулевич А. Б., Дробижев М. Ю., 2007). Антидепрессанты принимали 40,4% изученных больных. Мужчины получали антидепрессанты реже, чем женщины (пациенты – 41,6%; пациентки – 55,9%, р<0,01). При этом количество назначений препаратов этого класса психотропных средств больным женщинам было несколько больше, нежели мужчинам.

Ф – фенотиазины, Т – тиоксантены, Б - бутирофеноны, БА – бензамиды, ДБ –дибензодиазепины,

БЗ – бензизоксазолы.

Рисунок 1 - Структура назначений нейролептиков разных химических групп больным шизофренией

Среди чаще всего назначаемых антидепрессантов были трициклические (амитриптилин, азафен). Эта группа тимолептиков чаще назначалась женщинам. В то же время у мужчин чаще применялись селективные стимуляторы обратного захвата серотонина (тианептин). У них использовался обратимый ингибитор моноаминооксидазы – МАО типа А – пиразидол ( в соответствии с рисунком 2).

ТА – трициклические антидепрессанты, ССОЗС – селективные стимуляторы обратного зах-

вата серотонина, СИОЗС – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ОИ МАО

– обратимые ингибиторы МАО.

Рисунок 2 - Структура назначений антидепрессантов больным шизофренией

Больные шизофренией одновременно с нейролептической и антидепрессивной терапией получали также транквилизаторы. Эти средства принимали 57,4% изученных пациентов (пациенты – 58,4%, пациентки – 55,9%). Среди чаще всего используемых анксиолитиков были производные бензодиазепина – феназепам и диазепам. У мужчин предпочтение отдавалось диазепаму, феназепаму, нитразепаму, триазолобензодиазепину алпрозоламу. Женщинам в три раза чаще назначался хлордиазепоксид.

Параллельно с психотропными препаратами больным были назначены противопаркинсонические средства (обычно циклодол) для купирования экстрапирамидных расстройств. Препараты этого класса принимали 42,6% изученных больных. Женщинам указанные средства назначались достоверно чаще (мужчинам – 35,1%, женщинам – 52,5%, р<0,01).

Кроме указанных групп медикаментов больным назначали также средства для вспомогательной терапии (ноотропы, метаболические средства, витамины). Эти препараты принимали 52,2% изученных больных (40,2% пациентов, 67,8% пациенток, р<0,01). Однако при этом количество назначений вспомогательных средств было большим в расчете на одного больного у мужчин.

Анализ использованных доз препаратов показал, что у мужчин чаще применялись более высокие разовые, суточные и курсовые дозы нейролептиков (преимущественно антипсихотических), антидепрессантов и транквилизаторов. Женщинам же чаще назначались более высокие дозы средств вспомогательной терапии.

На фоне психофармакотерапии у мужчин чаще и быстрее, нежели у женщин, редуцировались патологические продуктивные симптомы (бред, галлюцинации, двигательное и речевое возбуждение), чаще повышалась активность, развивались успокаивающее и снотворное действие препаратов, улучшались контакты с окружающими и повышалось настроение. У мужчин сравнительно реже развивались осложнения, они были менее разнообразными и выраженными по интенсивности. У женщин достоверно чаще отмечалась более тяжелая форма нейролептического синдрома, наблюдались слабость, снижение и повышение артериального давления, запоры.

Особенности использования психотропных препаратов у больных с депрессивными расстройствами

Определена различная структура назначений препаратов у мужчин и женщин (в соответствии с рисунком 3). Антидепрессанты принимали 74,1% изученных больных (81,1% пациентов, 70,4% пациенток). Количество назначений антидепрессантов было больше у женщин. Нейролептики принимали 60,2% исследованных больных (пациентов – 62,2%, пациенток – 59,2%). Количество назначений этих препаратов больным женщинам было больше, нежели мужчинам. При этом у женщин несколько чаще применялись нейролептики с преимущественно седативным действием, а у мужчин – препараты со специфическим антипсихотическим эффектом. Транквилизаторы принимали 65,7% изученных пациентов (пациентов – 73,0%, пациенток – 62,0%). Однако количество назначений анксиолитиков было больше женщинам. Таким образом, суммарное количество назначений психотропных средств было большим у женщин (р<0,05).

Противопаркинсонические лекарственные средства получали 3,7% изученных больных (5,4% мужчин, 2,8% женщин). При этом количество назначений противопаркинсонических препаратов не зависело от пола больных.

В % – доля назначений групп лекарственных препаратов. Н – нейролептики, А – антидепрессан-

ты, Т – транквилизаторы, ПП – противопаркинсонические препараты, ВС – средства вспомога-

тельной терапии.

Рисунок 3 – Структура назначений групп лекарственных препаратов больным депрессивными расстройствами

Средства вспомогательной терапии принимали 75,0% изученных больных (пациентов – 75,7%, пациенток – 74,6%). Эти препараты в большем количестве использовались у мужчин.


загрузка...