Синтез, химические свойства и биологическая активность 1,4-дизамещенных 5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов (27.07.2009)

Автор: Гейн Людмила Федоровна

N(CH3)2 (г), H (д), 4-СН(CH3)2 (е), 4-Cl (ж), 4-Br (з), 3-F (и), 2-F (к), 3-ОCH3 (л), 2-OCH3 (м)

6а-е: R1= СH3 (а-д), C6H5 (е); R2=4-HO-3-CH3O (а), R2С6H4=3-С5H5N (б,е),

R2С6H4=2-С5H5N (в), 4-HO (г), 3-HO (д)

7а-н: R2= H (а), 4-CH3 (б), 4-F (в), 4-HO-3-CH3O (г), 4-HO-3-C2H5O (д), 3,4-

(CH3O)2 (е), 4-CH3OCO (ж), 4-HO (з), 3-HO (и); R2С6H4=3-С5H4N (к), 2-С5H4N (л), 2-фурил (м), 2-тиенил (н)

При проведении реакции в этаноле взаимодействие с алифатическими аминами может осложняться образованием халконов вместо 1-алкилпирро-лидин-2,3-дионов.

Было установлено, что взаимодействие эфира ацетилпировиноградной кислоты с ароматическим альдегидом и 1-аминоадамантаном, у которого аминогруппа находится у третичного атома углерода, приводит к образованию аддуктов 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-2,5-дигидрофуран-2-онов с аминоадамантаном (7о,п).

R= 4-CH3O (o), 2-F (п)

По-видимому, в данном случае вследствие стерических препятствий 1-аминоадамантан выступает в качестве основного катализатора в реакции образования фуран-2-онов (7).

1.2. Синтез 5-арил-4-ацил-1-гидроксиалкил-3-гидрокси-3- пирролин-2-онов

С целью введения в положение 1 пирролинового цикла фармакофорной гидроксиалкильной группы в качестве аминоспирта были использованы эта-ноламин, 3-аминопропанол и 2-аминопропанол. Установлено, что взаимо-действие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью арома-тического альдегида и аминоспирта приводит с хорошим выходом к образо-ванию 5-арил-4-ацил-1-(гидроксиалкил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

n=1 (9), 2(10); 11*-СН2СН(ОН)СН3

9а-е: R1= CH3 (a-е); R2=4-Br (a), H (б), 4-NO2 (в), 2,4-(CH3O)2 (г), 4-I (д), 4-HO-3-C2H5O (е)

10а-м: R1=CH3 (а-ж), 4-ClС6Н4 (з), 4-CH3С6Н4 (и-м); R 2=H (а), 4-Br (б,и), 4-NO2 (в,к), 4-CH3O (г,з), 3-NO2 (д,м), 4-I (е), 3,4-(CH3O)2 (ж,л)

11а-ш: R1=CH3 (а,б), С6Н5 (в-з), 4-CH3С6Н4 (и-ш); R2=4-CH3OCO(а,ф), R2С6H4=3-С5H4N(б,ч), 4-CH3О (в,и), 4-C2H5O (г), 4-HO(д), 4-HO-3-C2H5O (е,т), 4-СН(CH3)2 (ж,ц), 2-F(з), 2-CH3О (к), 3-CH3О (л), 2-Cl (м), 2,4-Cl2 (н), 4-F (о),

3-F (п), 2,4-(CH3O)2 (р), 3,4-(CH3O)2 (с), 3-ОН (у), 4- (CH3)2N (х), R2С6H4=2-С5H4N (ш)

1. 3. Синтез 5-арил-4-ацил-1-карбоксиалкил-3-гидрокси-3-

пирролин-2-онов

Принимая во внимание, что карбоксильная группа и ее функциональные производные являются фармакофорными фрагментами, нами была изучена возможность получения пирролидин-2,3-дионого цикла с участием амино-кислот. В качестве последних были выбраны наиболее доступные аминокис-лоты, аминокислоты являющиеся непосредственно фармацевтичес-кими препаратами: гликокол, ?- и ?-аланин, ?-аминомасляная, ?-аминокапро-новая и ?-фенил-?-аминомасляная кислоты, а также функциональные производные гликокола. Установлено, что взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и аминокислоты приводит к образованию 5-арил-4-ацил-1-карбоксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

12,14,15,16*,17

n=1 (12), 2 (14), 3 (15), 5 (17); 16*(СН)nCOOH=CH2CH(Ph)CH2COOH

12а-ц: R1=CH3 (а-и,с,т), С6Н5 (к,л,у,ф,х), 4-ClС6Н4 (м,о,п), 4-CH3С6Н4 (н), 4-CH3OС6Н4 (р), (CH3)3С) (ц) ; R 2=H (а,к,м,р,ц), 4-Br (б,л,н,п), 4-I (в,о), 4-Cl (г), 4-NO2 (д), 4-CH3O (е), 2-F (ж), 3,4-(CH3O)2 (з), 4-F(и), 4-ОН (с), 3-CH3O (т,ф), 2-Cl (у), 2-NO2 (х)

14а-л: R1=CH3 (а-д), С6Н5 (е-з,к), 4-ClС6Н4 (и,л); R 2=4-Br (а), H (б), 4-NO2 (в,е), 4-I (г), 2,4-(CH3O)2 (д), 3-NO2 (ж), 2-F (з,и), 3,4-(CH3O)2 (к,л)

15а-н: R1=CH3 (а-з), С6Н5 (и,к), 4-NO2С6Н4 (л-н); R 2=H (а,и), 4-I (б), 4-CH3O (в), 2-F (г), 4-NO2 (д), 3-NO2 (е,к.м), 3,4-(CH3O)2 (ж), 4-F (з.н), 4-(CH3)2N (л);

17а-п: R1=CH3 (а-з), С6Н5 (и), 4-NO2С6Н4 (к), 4-ClС6Н4 (л), 4-BrС6Н4 (м-п)

R 2=H (а,и.л), 4-CH3O (б), 4-NO2 (в,н), 3-NO2 (г), 4-I (д), 2-F (е), 2,4-(CH3O)2 (ж), 3,4-(CH3O)2 (з,м), 4-Cl (к), 3-F (о), 4-CH3 (п)

16а-н: R1=CH3 (а-з), С6Н5 (и-н); R 2=4-BrС6Н4 (а,к), 4-NO2 (б), 4-CH3O (в), 4-I

(г), H (д,и), 3-NO2 (е,л), 2-F (ж,м), 4-F (з), 4-Cl (н)

13а-в

R1= 4-Br (a), 4-Cl (б), 4-NO2 (в)

Для введения в положение 1 гетероцикла функциональных производных аминокислот, таких как эфиры, амиды и нитрилы были использованы метиловый и этиловый эфир гликокола, его амид и нитрил. При взаимодействии метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и эфира гликокола, его амида или нитрила с хорошим выходом образуются соответствующие 1-метоксикарбонилметил- (18а-з), 1-аминокарбонилметил- (19а-г) или 5-арил-4-ацетил-1-цианометил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (19д-к).

18,19

R3=COOCH3 (18а-в), COOC2H5(18г-з), CONH2 (19а-г), CN (19д-к)

18а-з: R1 = СН3; R2=H (а), 4-CH3OOC (б), 4-C2H5 (в), 4-Br (г), H (д), 4-NO2 (е), 4-I (ж), 4-CH3O (з)

19а-г: R1 = СН3 (а,б), С6Н5 (в,г); R2= 4-Br (а), H (б,в), 2-F (г)

19д-к: R1 = СН3 (д-з), С6Н5 (и,к); R2= Н (д), 4-СН3 (е), 4-СН3О (ж), 2-тиофенил (з), 3,4-(СН3О)2 (и), 2-пиридил (к)

1.4. Синтез 3-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазин-2,6-дионов

Реакция глицинамида с ароматическим альдегидом и метиловым эфиром бензоилпировиноградной кислоты протекает неоднозначно и, за исключе-нием двух случаев (19в,г), приводит к образованию других продуктов – 3-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазин-2,6-дионов (20 а-и).

20а-и

R=4-Cl (a), 4-F (б), 4-Br (в), 3-NO2 (г), 2-NO2 (д), 4-NO2 (е), 2,4-(CH3O)2 (ж), 2,4-(CH3O)2 (з), 3,4-(CH3O)2 (и)


загрузка...