Значимость нарушений фосфорно-кальциевого обмена в развитии костной и сердечно-сосудистой патологии у пациентов с хронической болезнью почек (26.10.2009)

Автор: Волков Михаил Михайлович

Суточная экскреция Р с мочой снижалась, начиная с 4-й стадии ХБП (F=9,7; pANOVA <0,001). Экскретируемая фракция Р быстро увеличивалась уже с 2-й стадии ХБП (по сравнению с 1-й p=0,001).

Рис.2. Фосфат сыворотки у пациентов с разными стадиями ХБП (F=56,0; pANOVA<0,001).

Уровень 1,25(OH)2D сыворотки падал по мере прогрессирования ХБП (рис.3) из-за снижения синтеза 1,25(OH)2D в почечных канальцах в результате нефросклероза, проявляющегося снижением СКФ (Rs=0,36; p<0,001), а также вследствие гиперфосфатемии (Rs=-0,25; p=0,016).

Рис. 3. Уровень 1,25(OH)2D сыворотки у пациентов с разными стадиями ХБП (F=3,2; pANOVA =0,018).

Значения 25(OH)D сыворотки оставались стабильными на всех стадиях ХБП (F=0,3; pANOVA =0,9). По результатам множественного регрессионного анализа уровень ПТГ был выше у пациентов (R2=0,34; F=31,6; p<0,001): с низкими значениями СКФ (t=6,70; p<0,001) и Са (t=1,96; p=0,051), более высоким уровнем Р сыворотки (t=2,42; p<0,017). Эти данные соответствуют общепринятым взглядам о роли гиперфосфатемии и гипокальциемии в развитии гиперпаратиреоза при ХБП. Вместе с тем, мы не обнаружили связи между значениями ПТГ и 1,25(OH)2D (p>0,1), вероятно из-за преобладания пациентов с ранними стадиями ХБП.

У больных с более высоким уровнем 1,25(OH)2D крови были выше (R2=0,22; F=12,7; p<0,001): суточная экскреция с мочой Са (t=4,07; p<0,001) и Р (t=1,79; p=0,077). Эта зависимость может быть объяснена тем, что 1,25(OH)2D стимулирует всасывание Са и Р в кишечнике и резорбцию Са из костей, что в конечном итоге определяет величину экскреции этих веществ почками. Концентрация 1,25(OH)2D прямо зависела (R2=0,18; F=10,0; p<0,001): от СКФ (t=3,40; p=0,001) и от значений 25(OH)D сыворотки (t=1,86; p=0,067). Следовательно, недостаточность 25(OH)D как субстрата для образования активной формы витамина D – 1,25(OH)2D, в определенной мере негативно влияет на уровень последнего. Обратную связь уровня 1,25(OH)2D с суточной протеинурией (Rs=-0,27; p=0,010) можно рассматривать как антипротеинурический, нефропротективный эффект D-гормона. Величина Са крови определялась (R2=0,06; F=5,32; p=0,023) только уровнем 1,25(OH)2D сыворотки (t=2,31; p=0,023). Суточная экскреция Р (R2=0,08; F=4,1; p=0,007) также зависела лишь от уровня D-гормона крови (t=2,76; p=0,027). По мере снижения СКФ повышались экскретируемые фракции Са и Р (Rs=-0,21; p<0,001 и Rs=-0,72; p<0,001), причем последняя прямо коррелировала с уровнем ПТГ сыворотки (Rs=0,50; p<0,001). Следовательно, снижение суточной экскреции Са и Р по мере прогрессирования ХБП, вероятно, связано с уменьшением продукции 1,25(OH)2D, а значительный рост экскретируемой фракции Р обусловлен повышением уровня ПТГ сыворотки.

Таким образом, повышение ПТГ и снижение 1,25(OH)2D происходит с 2-й стадии ХБП. Кривая уровня Р сыворотки на разных стадиях ХБП имеет U-образную форму (уровень Р снижается на 2-й стадии под влиянием ПТГ и в дальнейшем растет). Складывается впечатление, что в генезе гиперпаратиреоза определяющую роль играют нарушения обмена Р. Снижение суточных экскреций Са и Р по мере прогрессирования ХБП, вероятно, обусловлено прогрессирующим дефицитом 1,25(OH)2D.

Статус витамина D и сердечно-сосудистая патология

у пациентов с ХБП 1-5 стадий

Уровень 25(OH)D сыворотки у пациентов, обследованных в период апрель-июнь, оказался значительно ниже, чем в сентябре-декабре (55,9±46,6 и 91,4±47,9 пмоль/л; p=0,002). Сезонных различий значений 1,25(OH)2D не было. Во всей группе пациентов дефицит 25(OH)D (<37,5 ммоль/л) был обнаружен у 25,7%, дефицит 1,25(OH)2D (<53,2 пмоль/л) – у 62,8% пациентов, недостаточность 25(OH)D (ниже оптимального уровня – 75 пмоль/л) – у 78,8%.

Во всей группе пациентов (n=94) уровень 1,25(OH)2D обратно зависел от толщины задней стенки ЛЖ (Rs=-0,21; p=0,048), от уровня пульсового (Rs=-0,25; p=0,015) и систолического АД (Rs=-0,26; p=0,014) по данным анамнеза. Следовательно, у пациентов с более низким уровнем 1,25(OH)2D была значительнее гипертрофия ЛЖ и выше АД. Уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) прямо коррелировал с концентрацией 1,25(OH)2D (Rs=0,27; p=0,023). Эта связь, возможно, обусловлена способностью 1,25(OH)2D регулировать синтез ЛПВП. Учитывая значительные сезонные колебания уровня 25(OH)D, были раздельно проанализированы группы пациентов, обследованных в апреле-июне и сентябре-декабре.

В группе пациентов, обследованных в апреле-июне (n=59) в дополнение к описанным выше зависимостям была обнаружена обратная связь величины 1,25(OH)2D с уровнем триглицеридов (Rs=-0,28; p=0,040) и с выраженностью кальциноза брюшной аорты (КБА; Rs=-0,36; p=0,029). Кроме того, у пациентов с кальцификацией сердечных клапанов (митрального, аортального или обоих) значения 1,25(OH)2D оказались ниже, чем у больных без этой патологии (рис.4).

Рис.4. Уровни 1,25(OH)2D в группах, различающихся по наличию кальциноза клапанов сердца (p=0,044).

В группе пациентов, обследованных в сентябре-декабре (n=35), уровень 25(OH)D сыворотки прямо коррелировал с показателем Е/А транс. (Rs=0,43; p=0,021), отражающим диастолическую функцию ЛЖ и обратно – с толщиной КИМ (Rs=-0,58; p=0,001), характеризующим тяжесть атеросклероза, с частотой наджелудочковых экстрасистол (Rs=-0,39; p=0,046), с наличием СН (Rs=-0,44; p=0,009) и ИБС (Rs=-0,36; p=0,036). При сравнении показателей в группах было выявлено, что более низкие значения 25(OH)D отмечались у пациентов с наличием СН (p=0,0043), а при дефиците 25(OH)D у больных была больше толщина КИМ (p=0,003).

У пациентов, обследованных в апреле-июне (n=39) при наличии кальциноза сердечных клапанов уровень 25(OH)D сыворотки оказался ниже, чем у больных без кальциноза (рис. 5).

Рис. 5. Уровни 25(OH)D крови в группах пациентов, различающихся по наличию кальциноза сердечных клапанов (p=0,026).

Как было отмечено выше, 1,25(OH)2D оказывает плейотропные эффекты, приводящие к замедлению прогрессирования атеросклероза и кальциноза, снижению АД, уменьшению выраженности ГЛЖ и СН. Вместе с тем, применение препаратов витамина D в избыточных дозах может ускорять кальцификацию за счет усиления абсорбции Са и Р в кишечнике, приводящей к повышению их концентрации в сыворотке. Оптимальные значения 1,25(OH)2D сыворотки по сравнению с низкими, как показано нами, оказывают позитивный эффект на сердечно-сосудистую систему, причем подобным действием обладает и его предшественник – 25(OH)D. Это обусловлено способностью последнего превращаться в 1,25(OH)2D во многих тканях, имеющих собственную 1?-гидроксилазу без участия почек.

Таким образом, недостаточность 1,25(OH)2D и 25(OH)D часто встречается у пациентов с ХБП, причем наблюдаются значительные сезонные колебания уровня 25(OH)D. Низкая концентрация 1,25(OH)2D сыворотки крови сочетается с более выраженным кальцинозом брюшной аорты и клапанов сердца, с высокой гипертензией, более значительной ГЛЖ, с дислипидемией, а низкие значения 25(OH)D ассоциированы с более частым развитием ИБС, СН, диастолической дисфункции миокарда, с наличием кальциноза сердечных клапанов.

Факторы, ассоциированные с минеральной плотностью костей у

пациентов с ХБП и ее связь с сердечно-сосудистой патологией

У 116 пациентов с ХБП 1-5 стадий и у 68 больных с ХБП 5Д стадии были определены средние значения МПК трех отделов скелета с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. В первой группе доля пациентов с нормальной МПК по Т-критерию составляла 62,1%, с остеопенией – 25,9% и с остеопорозом – 12,2%; в группе диализных больных – 36,8%, 30,9% и 32,3% соответственно. У пациентов с ХБП 5Д стадии по сравнению с другой группой были существенно ниже значения МПК предплечья и проксимального отдела бедренной кости (p<0,001), отмечалась тенденция к более низким значениям МПК поясничных позвонков (p=0,07; рис.6). Из трех отделов скелета в этой группе самыми низкими были значения МПК предплечья, максимальными – позвонков (по сравнению с предплечьем t=1,99; p=0,048).

Рис.6. Средние значения МПК разных отделов скелета по Z-критерию.

В группе пациентов с ХБП 1-5 стадий также наблюдалась тенденция к более низким значениям МПК предплечья по сравнению с проксимальным отделом бедренной кости (p=0,09).

Таким образом, МПК у пациентов с ХБП 5Д стадии была существенно ниже по сравнению с группой ХБП 1-5 стадий, причем снижение МПК предплечья было наиболее значимым в обеих группах.

У пациентов с ХБП 5Д стадии на МПК позвонков прямо влияла величина индекса массы тела (ИМТ; Rs=0,42; p<0,001), связанная с размерами костей. Обнаружена связь с генным полиморфизмом рецептора витамина D TAQI: у пациентов генотипом tt МПК оказалась выше по сравнению с генотипами Tt и TT (рис.7). Генные полиморфизмы BSMI и APAI на МПК не влияли.

Рис.7. Влияние генного полиморфизма TAQI на МПК позвонков (F=3,39; pANOVA=0,049).

МПК проксимального отдела бедренной кости по данным корреляционного анализа была ниже у женщин по сравнению с мужчинами (Rs=-0,24; p=0,047), у пациентов с: более низким ИМТ (Rs=0,52; p<0,001), наличием ишемии миокарда при мониторировании ЭКГ (Rs=-0,24; p=0,047), длительным диализным лечением (Rs=-0,30; p=0,014), трансплантацией почки в анамнезе (Rs=-0,29; p=0,029) и длительным функционированием почечного трансплантата (Rs=-0,25; p=0,037). Последний показатель был тесно связан с продолжительностью диализного лечения (Rs=0,43; p<0,001). Важно отметить, что МПК проксимального отдела бедра оказалась ниже у пациентов с митральным стенозом по сравнению с пациентами без этой патологии (t=3,16; p=0,002).

Значения МПК предплечья прямо коррелировали с массой тела пациентов (Rs=0,43; p<0,001). Обратная зависимость была выявлена с длительностью гемодиализной терапии (Rs=-0,46; p<0,001) и с показателями, отражающими скорость обмена в костях и выраженность гиперпаратиреоза: с уровнями ПТГ (Rs=-0,35; p=0,004), ЩФ (Rs=-0,54; p<0,001), остеокальцина (Rs=-0,38; p=0,017) и C-телопептидов коллагена I типа (Rs=-0,52; p<0,001). Таким образом, при длительных сроках диализного лечения МПК предплечья уменьшалась и более значительно по сравнению с проксимальным отделом бедренной кости, в то время как денситометрические показатели позвонков не менялась. Вероятно, потеря костной массы периферических отделов скелета была обусловлена недостаточной коррекцией гиперпаратиреоза. Кроме того на МПК предплечья негативный эффект оказывала длительная терапия глюкокортикостероидами (ГКС; Rs=-0,32; p=0,009) и цитостатиками (ЦС; Rs=-0,49; p<0,001). Наиболее значимыми независимыми показателями, определяющими МПК предплечья, оказались: масса тела пациента, длительность ГД и уровень ПТГ, характеризуемые следующей формулой:

МПК предплечья (Z-критерий) = 0,037 * масса тела (кг) – 0,001 * паратгормон крови (пг/мл) – 0,0077 * длительность гемодиализа (мес.) – 2,54

(R2=0,37; F=12,0; p<0,001)

Важно отметить, что МПК было ниже у пациентов с ишемией миокарда при мониторировании ЭКГ (Rs=-0,38; p=0,009), с диастолической дисфункцией 1 типа (Е/А транс.<1; Rs=-0,31; p=0,021) и с более выраженным КБА (Rs=-0,35; p=0,028). Кроме того, в группе больных без признаков ишемии миокарда при мониторировании ЭКГ МПК предплечья была выше, чем у пациентов с ее наличием (t=2,46; p=0,018).

У пациентов с ХБП 1-5 стадий, не получавших ГД, при корреляционном анализе была выявлена прямая связь МПК предплечья по Z-критерию с: ИМТ (Rs=0,44; p<0,001), СКФ (Rs=0,22; p=0,018), уровнем гемоглобина (Rs=0,21; p=0,027) и обратная – с произведением Са * Р крови на уровне тенденции (Rs=-0,17; p=0,07). Обнаруженное снижение МПК при падении СКФ (F=6,1; pANOVA=0,003) можно объяснить прогрессированием вторичного гиперпаратиреоза и снижением концентрации 1,25(OH)2D.

Таким образом, у пациентов с ХБП 1-5 стадий МПК снижается по мере прогрессирования ХБП. У больных с ХБП 5Д стадии остеопения/остеопороз больше выражены в костях предплечья и связаны с гиперпаратиреозом, длительным ГД, проводимой терапией ГКС и ЦС. На МПК позвонков оказывают влияние генетические факторы. Костная патология связана сердечно-сосудистой и характеризуется снижением МПК предплечья у пациентов с наличием стеноза митрального клапана, ишемией миокарда.

Распространенность кальциноза брюшной аорты и факторы,

с ним связанные у пациентов с ХБП 1-5 стадий

КБА был выявлен у 38,9% из 149 обследованных пациентов с ХБП 1-5 стадий. Суммарная длина кальцинатов до 50 мм была обнаружена у 58,6% больных, от 51 до 100 мм – у 27,6%, 101-150 мм – у 8,6% и более 151 – у 5,1%. Следует отметить, что кальцификация сосудов на рентгенограммах кистей была определена только у 9,2% пациентов, что значительно реже, чем КБА (p<0,001). У пациентов с наличием КБА чаще встречались ИБС (58,3% и 32,3%; p=0,014), СН (58,3% и 27,9%; p<0,001) и сахарный диабет (78,3% и 48,4%; p<0,001).

Выраженность КБА прямо коррелировала с возрастом пациентов (Rs=0,41; p<0,001), с толщиной КИМ (Rs=0,36; p<0,001), с систолическим (Rs=0,32; p<0,003), пульсовым АД по данным мониторирования (Rs=0,40; p<0,001), с уровнями ПТГ (Rs=0,19; p=0,035), Р (Rs=0,19; p=0,022), произведения Са * Р сыворотки крови (Rs=0,21; p=0,013) и обратно с СКФ (Rs=-0,20; p<0,013). В свою очередь, возраст пациентов был сильно связан с толщиной КИМ (Rs=0,68; p<0,0001). Таким образом, наиболее значительно КБА ассоциирован с атеросклерозом и факторами его риска и в меньшей степени с фосфорно-кальциевым дисбалансом и гиперпаратиреозом.

При анализе данных эхоКГ обнаружена прямая ассоциация КБА с: размерами левого (Rs=0,25; p=0,005), правого предсердий (Rs=0,29; p=0,001), выраженностью ГЛЖ, оцениваемой по ИММЛЖ (Rs=0,28; p=0,002), максимальным градиентом давления на АК (Rs=0,27; p=0,002), давлением в легочной артерии (Rs=0,29; p=0,003), наличием диастолической дисфункции 1 типа (Rs=0,34; p<0,001), наличием кальциноза МК (Rs=0,29; p=0,0013), АК (Rs=0,37; p<0,001) и наличием стеноза АК (Rs=0,20; p=0,026) и МК (Rs=0,23; p=0,012). Важно отметить, что при более значительном КБА были больше выражены костные изменения, характеризуемые уменьшением толщины кортикальных слоев 2-й пястной кости (Rs=-0,20; p=0,018) и снижением величины кортико-диафизарного индекса (Rs=-0,32; p<0,001). Последние два параметра, в свою очередь, были тесно связаны с денситометрическими показателями МПК предплечья по Т-критерию (Rs=0,67; p<0,001 и Rs=0,73; p<0,001), что подтверждает ценность рентгенологического исследования. В группе пациентов с наличием КБА величина кортико-диафизарного индекса была меньше по сравнению с больными без КБА (рис.8).

Рис. 8. Величина кортико-диафизарного индекса у пациентов в группах, различающихся по наличию КБА (p<0,001).

По данным дискриминантного анализа наличие или отсутствие КБА определялось сочетанием следующих независимых факторов (F=18,3; p<0,001): возраста пациентов (p<0,001) и уровня пульсового АД (p=0,005); а также (F=15,4; p<0,001): возраста (p<0,001) и значения кортико-диафизарного индекса (p=0,022). С помощью множественного регрессионного анализа было установлено, что с выраженностью КБА были связаны следующие факторы (R2=0,18; F=11,5; p<0,001): возраст пациентов (t=3,45; p<0,001) и уровень ЩФ (t=2,37; p=0,019); (R2=0,12; F=5,4; p=0,006): возраст больных (t=2,30; p=0,024) и уровень систолического АД (t=2,05; p=0,044). Следовательно, независимо от возраста с тяжестью КБА оказались связаны уровень АД и выраженность гиперпаратиреоза.


загрузка...