АФК-зависимые механизмы регуляции вторичными посредниками электрической и сократительной активности гладких мышц (26.09.2011)

Автор: Гусакова Светлана Валерьевна

Гусакова Светлана Валерьевна

АФК-зависимые механизмы регуляции вторичными посредниками электрической и сократительной активности гладких мышц

03.03.01 – физиология

03.01.02 – биофизика

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Томск – 2011

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные консультанты:

доктор медицинских наук,

профессор

Баскаков Михаил Борисович

доктор биологических наук,

профессор

Орлов Сергей Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор

Байков Александр Николаевич

доктор медицинских наук,

профессор, член-корреспондент РАМН

Зефиров Андрей Львович

доктор медицинских наук,

профессор

Россиев Дмитрий Анатольевич

Ведущая организация: НИИ физиологии СО РАМН (г. Новосибирск)

Защита состоится «___» __________2011 г. в ______часов на заседании диссертационного совета Д 208.096.01 при ГОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России (634050 г. Томск, Московский тракт, 2).

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке Сибирского государственного медицинского университета

Автореферат разослан «___» __________ 2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Петрова И.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Универсальным механизмом адаптации и повреждения клеточных систем является окислительный стресс. Одним из важнейших элементов редокс-системы клеток являются активные формы кислорода (АФК), выполняющие функции вторичных посредников и реализующие лиганд-рецепторные взаимодействия. В число таких лигандов входят гормоны, медиаторы и цитокины. Многочисленные исследования продемонстрировали способность сосудистых клеток, включая эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки (ГМК) и фибробласты, генерировать АФК [Touyz R.M. et al., 2002; Clempus R.E., Griendling K.K., 2006]. К АФК относят супероксидный анион (О2-), перекись водорода (H2O2) и другие пероксиды, а также их радикальные формы, гидроксильный радикал, озон, оксид азота и ряд других соединений [Владимиров Ю.А., 2000; Донцов В.И., 2006; Santos C.M. et al., 2010].

Показано, что АФК активируют протеинкиназу С (ПК-С), фосфолипазу А2, NО-синтазу, циклооксигеназу и гуанилатциклазу [Rodriguez-Martinez M.A. et al., 1998; Thakali K. Et al., 2005], MAPK- [Lee K. et al., 2002; Blanc A. et al., 2004] и Rho-киназы [Sward K. et al., 2003; Jin L. Et al., 2004; Thakali K. Et al., 2005], которые, кроме того, что находятся под контролем внутриклеточных сигнальных систем или являются их компонентами, сами оказывают регулирующее влияние на уровень АФК в клетке. Получены свидетельства того, что многие эффекты АФК опосредованы изменением ионной проводимости мембраны [Barlow R.S. et al., 2000; Wolin M. et al.,2002; Thakali K. et al., 2006]. Одним из ключевых звеньев в механизмах действия Н2О2 является модификация калиевой проводимости мембраны ГМК [Barlow R.S., White R.E., 1998; Gao Y.J. et al., 2003; Thengchaisri N., Kuo L., 2003; Rogers P.A. et al., 2006].

Наряду с изучением механизмов влияния АФК на функциональные свойства сосудов, актуальным представляется исследование роли эндогенных протекторов окислительного стресса в клетках. Одним из наиболее обсуждаемых в последнее время является сероводород (H2S), который в небольших количествах синтезируется в клетках, и получил признание как газотрансмиттер с высоким терапевтическим потенциалом при сердечно-сосудистых заболеваниях [Calvert J.W. et al., 2010; Li L. et al., 2011]. Имеются сведения о том, что кардиопротекторное действие H2S опосредовано активацией АТФ-чувствительных калиевых каналов [Kimura Y. et al., 2006]. Другим возможным механизмом защиты кардиомиоцитов при окислительном стрессе является связывание сероводородом АФК [Lefer D.J. et al., 2007].

Несмотря на серьезные успехи в изучении механизмов действия АФК, до настоящего времени нет достаточной ясности в молекулярных основах влияния дисбаланса редокс-зависимых сигнальных систем на сократительную функцию клеток, установлении редокс-чувствительности отдельных каскадов внутри этих систем трансдукции сигналов и редкс-зависимости их взаимодействия.

. et. al., 2010]. Изменения состояния элементов цитоскелета влияют на ионные каналы и мембранные транспортеры. В кардиомиоцитах актин-зависимая модуляция показана для Na+/Ca2+-обменника [Li S. et al., 1993], Na+-K+-АТФ-азы, рианодиновых рецепторов [Shibayama T. et al., 1993] и потенциал-зависимых натриевых каналов [Srinivasan K. et al., 1988]. Имеются данные, свидетельствующие о том, что микротубулы опосредуют транслокацию протеинкиназ, активация которых в большинстве случаев обеспечивает передачу сигналов в клетке [Chitaley K., Webb R.C., 2001; Zhang D. et al., 2001].

Показано, что сеть цитоскелета является первичной мишенью окислительного стресса [Zhao Y., Davis H.W., 1998; Dalle-Donne I. et al., 2001]. Диссоциация белков цитоскелета является начальным этапом альтерации клеток, вызванной окислительным стрессом. Окислительному повреждению подвергаются отдельные белки цитоскелета [Aksenov M.Y. et al., 2001], однако причины неодинаковой чувствительности его различных элементов к действию АФК неясны [Dalle-Donne I. et al., 2001]. Обнаружено, что H2O2 вызывает реорганизацию актина в эндотелиальных клетках [Huot J. et al., 1998]. В экспериментах на культуре сосудистых ГМК продемонстрировано, что необходимым условием для активации ангиотензином II NAD(P)H-оксидазы и продукции O2- является интактная сеть актиновых филаментов цитоскелета [Touyz R.M. et al., 2005]. Показана существенная роль микротубул в стимуляции аниготензином II продукции Н2О2 [Zuo L. et al., 2004].

Таким образом, несмотря на значительный прогресс в изучении механизмов регуляции вторичными посредниками сократительной функции гладких мышц, ряд вопросов не нашел удовлетворительного решения. И это, прежде всего, касается взаимоотношений «классических» вторичных посредников, АФК и цитоскелета. Последний, по мнению ряда авторов [Orlov S.N. et al., 1996; Anfinogenova Y.J. et al., 2004; Zhang D. et al., 2001, 2006], может являться именно тем звеном внутриклеточной коммуникации, к которому конвергруют различные сигнальные системы и отдельные каскады в пределах одной системы трансдукции сигнала в ГМК. Выяснение механизмов, используемых клетками с участием АФК и опосредованных цитоскелетом, является актуальной задачей современной биологии и медицины, решение которой позволит приблизиться к пониманию условий и способов кооперативных взаимодействий внутриклеточных сигнальных путей в обеспечении регуляции клеточного гомеостаза и функциональных свойств клеток, тканей и органов. Все это может стать основой для разработки молекулярных подходов к управлению функциональными свойствами гладких мышц внутренних органов и кровеносных сосудов при физиологических и патологических состояниях, сопряженных с нарушением внутриклеточной коммуникации, и позволит модернизировать современные медицинские технологии патогенетической терапии большого числа социально-значимых заболеваний.


загрузка...