Профилактика гриппа и других острых респираторных инфекций у детей высокого риска заболеваемости (26.03.2012)

Автор: Чеботарева Татьяна Александровна

Установить закономерности формирования специфического иммунного ответа при противогриппозной вакцинации у детей в зависимости от их состояния здоровья и экологической характеристики района проживания.

Определить факторы, влияющие, на снижение эффективности вакцинопрофилактики гриппа у детей с хроническими инфекциями ЛОР-органов и аллергическими заболеваниями.

Обосновать необходимость изменения тактики вакцинопрофилактики гриппа и оценить эффективность адьювантной вакцинации с применением препарата виферон у детей из группы высокого риска заболевания гриппом и другими ОРИ.

Разработать клинико-иммунологические критерии выбора тактики вакцинопрофилактики гриппа детей из регионов экологического неблагополучия.

Научная новизна:

Впервые установлены особенности влияния экологически неблагоприятных факторов на изменения в иммунитете детей I и II групп здоровья. Показано, что у 69,1% практически здоровых детей, проживающих в условиях с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды, отмечается значимое угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов с достоверным снижением показателя «Фагоцитарное Число», которое у 54,2% детей сочеталось со снижением уровня CD8+клеток и повышением CD25+клеток. Параметры иммунитета 82% здоровых детей из региона с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды отличаются от нормативных показателей РФ и характеризуются дефицитом зрелых Т-лимфоцитов и выбросом иммунокомпетентных клеток с маркерами активации (CD25+) и апоптоза (CD95+) на фоне выраженного угнетения интерфероногенеза, что способствует развитию частых реккурентных заболеваний респираторного тракта и определяет низкую эффективность вакцинопрофилактики гриппа.

Впервые доказано, что в регионе с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды дефицит показателей врожденного иммунитета у детей сопровождается активацией клеточной цитотоксичности и адаптивного иммунитета с превалированием синтеза IgM и IgG, что носит адаптивный характер. Угнетение выработки IgA у детей в регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды способствует замедлению процессов элиминации этиологически значимых возбудителей, что лежит в основе этиопатогенеза формирования хронических инфекций ЛОР-органов и снижает прогноз вакцинации против гриппа.

Впервые показана низкая эффективность вакцинопрофилактики гриппа у здоровых детей, проживающих в регионах экологического неблагополучия. На основании комплексной оценки показателей врожденного и адаптивного иммунитета до вакцинации и иммунологических параметров вакцинального противогриппозного иммунитета в период эпидемического сезона научно доказана патогенетическая роль иммунокоррекции с применением препарата виферон перед проведением вакцинации против гриппа как у здоровых детей, так и у детей с соматической патологией и дано научное обоснование форсифицикации вакцинопрофилактики гриппа у детей высокого риска заболевания гриппом и ОРИ.

Впервые разработаны клинико-иммунологические критерии прогноза эффективности противогриппозной вакцинации детей из регионов экологического неблагополучия с использованием математической модели многомерного анализа результатов комплексного обследования детей и определен алгоритм дифференцированного выбора тактики вакцинопрофилактики гриппа.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Дано обоснование изменений региональных нормативов иммунограммы практически здоровых детей в возрасте 2-6 лет. Для оценки иммунитета детей в г. Москве предложены нормативные референсные интервалы для показателя «фагоцитарное число» (ФЧ),%, а в г. Владикавказ для CD3+, CD4+ и CD8+клеток.

Предложены научно-обоснованные критерии прогноза эффективности вакцинопрофилактики гриппа у детей высокого риска заболевания гриппом и ОРИ и установлены факторы риска развития интеркуррентного заболевания у детей в поствакцинальный период.

Обоснована необходимость проведения довакцинальной иммунокоррекции препаратом виферон у детей из регионов экологического неблагополучия.

Разработан способ форсифицированной вакцинопрофилактики гриппа с дифференцированным выбором дозы рекомбинантного интерферона для детей от 2-х до 6-ти лет, сроков использования и клинико-лабораторных показаний к применению, который позволяет сократить число интеркуррентных заболеваний в поствакцинальном периоде в 4,7 раз, снизить заболеваемость ОРИ в 2,5 раза и достоверно уменьшить тяжесть острых респираторных инфекций и частоту обострений хронических инфекций ЛОР-органов и бронхиальной астмы, а также частоту госпитализаций при обострении бронхиальной астмы у детей в последующий эпидемический сезон.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Тактика вакцинации против гриппа детей групп высокого риска заболеваемости ОРИ и гриппом внедрена в практику лечебно-профилактических учреждений Московского региона и г. Владикавказ.

Разработанные в диссертации положения внедрены в педагогический процесс на циклах усовершенствования врачей кафедры детских инфекционных болезней ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России. Результаты исследования используются в учебном процессе на педиатрическом факультете ГОУ ВПО СОГМА Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Апробация диссертации и публикации:

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на межкафедральной научно-практической конференции кафедр детских инфекционных болезней, педиатрии и детской оториноларингологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России (2011).

Материалы диссертации доложены на III конгрессе педиатров-инфекционистов (Москва, 2004 г.) XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005 г.), Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии и дерматологии» (Орел, 2005 г.), III Международном конгрессе «Восстановительная медицина и реабилитация» (Москва, 2006 г.), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2007 г.), Первом Объединенном научно-практический форуме детских врачей (Орел, 2008), на I Всероссийской научно-практической конференции "Инфекционные аспекты соматической патологии у детей" (Москва, 2008 г.), VI съезде педиатров Республики Узбекистан (Узбекистан, Ташкент, 2009 г.), на III Всероссийской научно-практической конференции "Инфекционные аспекты соматической патологии у детей" (Москва, 2010 г.), на Всероссийском ежегодном конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Санкт-Петербург, 2010, 2011 гг.), на Межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (Казань, 2010 г.), на IV Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Украина, Киев, 2011 г.), на VII конгрессе педиатров Украины (Украина, Киев, 2011 г.), на II Всероссийской научно-практической конференции «Вакцинопрофилактика и иммунореабилитация в практике врача» (Москва, июнь, 2011 г.), на Межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (Казань, 2011 г.)

По материалам диссертации опубликовано 56 печатных работ, в том числе, 15 – в изданиях, рекомендованных ВАК МО и науки РФ.

Заявление о выдаче патента «Способ профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций у детей с бронхиальной астмой» (регистрационный № 2011111956 от 30.03.2011).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 294 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 172 отечественных и 170 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 25 рисунками, 56 таблицами и 4 выписками из историй болезни.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика больных и методы исследования

Работа выполнена в ГБОУ ДПО Российская медицинская академии последипломного образования Минздравсоцразвития России и ФГБУ «НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздравсоцразвития РФ с 2004 по 2011 гг. Обследование, вакцинация против гриппа и катамнестическое наблюдение детей проводилось на базах учреждений Департамента здравоохранения г. Москвы: Детская городская клиническая больница святого Владимира, Детская городская поликлиника №131 Управления здравоохранения Западного административного округа и Московской области: Детская поликлиника при МЛПУ «Нахабинской городской больнице», а также г. Владикавказа: Детские поликлиники №1 и №3.

В исследование методом случайной выборки было включено 478 детей в возрасте от 2-х до 16 лет из регионов с различными экологическими характеристиками – умеренным уровнем загрязнения окружающей среды (город Москва и г. Нахабино Московского региона) и очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды (экологически благополучные и экологически неблагополучный районы города Владикавказ) [«Критерии определения зон чрезвычайной экологической ситуации» Минэкологии России, 1992, Ревич Б.А, 2004, 2007].

Группу детей из региона с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды составили 372 ребенка в возрасте от 2-х до 16-ти лет. Дети из региона с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды (106 человек) были представлены возрастом от 2-х до 6-и лет.

Клинико-анамнестический анализ историй развития (ф.112/у) обследуемых детей показал следующее: 222 (46,4%) из них были здоровы (группа здоровья I и II), а у 256 (53,6%) детей зарегистрированы хронические заболевания вне обострения (рис.1.). Хронические инфекции ЛОР-органов (ХИ) отмечали у 107 детей (хронический аденоидит у 55 (11,5%) детей, хронический тонзиллит у 52 (10,9%) детей) и в большинстве случаев они были обусловлены смешанными хроническими вирусно-бактериальной инфекциями. Среди 149 больных с аллергическими заболеваниями (АЗ) преобладали дети с бронхиальной астмой (БА), включая больных с БА и сопутствующими другими аллергическими заболеваниями – 138 (28,9%). Легкое течение бронхиальной астмы отмечалось у 10 (7,2%) детей, среднетяжелое течение у 86 (62,3%) пациентов и у 42 (30,6%) – тяжелое течение. Длительность заболевания БА у детей составила от 1 до 14 лет (в среднем – 5,9+3,4 года). В анамнезе 30 больных отмечалась крапивница, у 26 – медикаментозная аллергия, у 46 – пищевая аллергия, что составило 27,7%-24,1%-42,6% соответственно. Хронические инфекции ЛОР-органов диагностированы у 28 детей больных БА, из них хронический аденоидит у 13 (12,0%) детей, хронический тонзиллит у 15 (13,9%) детей. Носительство респираторных возбудителей на слизистой оболочке носа отмечено у 66 (47,8%) детей с БА, не имевших признаков инфекционного заболевания. Осложненный семейный аллергологический анамнез отмечался у большинства детей – 83 (76,9%) пациентов.

Среди сопутствующих БА других аллергических заболеваний отмечали: атопический дерматит (АД) у 30 больных (27,7%); аллергический ринит (АР) - у 28 (25,9%); сочетание АД, АР и поллиноза – у 24 пациентов (22,2%).

Изолированный аллергический ринит отмечали у 3 (0,6%), изолированный поллиноз у 1 (0,2%) и изолированный аллергический дерматит у 13 (2,7%) пациентов с аллергическими заболеваниями.

Рисунок 1. Исходное состояние здоровья обследованных детей.

Особое место среди обследованных занимали часто болеющие острыми респираторными инфекциями дети, которые составили 207 человек (43,3%) и были представлены одинаково часто как среди здоровых детей, так и детей с хроническими заболеваниями (рис.2). Включение ребенка в группу «ЧБД» проводилось на основании анализа анамнеза жизни по данным первично-отчетной медицинской документации и анкетирования родителей с использованием критериев, разработанных В.Ю. Альбицким и А.А. Барановым (1986).

Рисунок 2. Доля часто болеющих детей в структуре клинических групп обследованных детей.

Среди здоровых детей из региона с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды частые ОРИ отмечаются у 45,1% (74), причем у проживающих в г. Москве у 50% (52) детей, а в г. Нахабино у 36,6% (22) детей. В регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды доля часто болеющих детей составила 50% (48) из обследованных здоровых детей. В экологически благоприятном районе региона соотношение ЧБД к ЭБД составляло 1:1,5. В экологически неблагоприятном районе региона с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды ЧБД преобладали над эпизодически болеющими детьми в соотношении 3:1, p<0,05, что показывает негативное влияние неблагоприятных экологических воздействий на повышение частоты реккурентных инфекций у детей и тесно коррелирует с динамикой роста заболеваемости острыми инфекциями верхних дыхательных путей детей в регионе – от 40282 случаев на 100 тысяч детей до 14 лет включительно в 2004 году до 68405 случаев на 100 тысяч детей до 14 лет включительно в 2007 году (форма №2 Федерального государственного статистического наблюдения). За предшествующий обследованию год у часто болеющих детей II группы здоровья среднетяжелое течение ОРИ отмечено в 51,9% (507) эпизодах заболевания, тяжелое течение в 26,9% (263) и легкое течение – в 21,1% (206) эпизодах ОРИ.

Иммунопрофилактика гриппа и ОРИ проводилась в эпидемиологические сезоны 2004-2005 гг., 2007-2008 гг. Всего вакцинировано 254 ребенка. В 2004-2005 гг. вакцинация против гриппа проведена в регионе с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды у 60 детей в возрасте 2-6 лет, в 2007-2008 гг. - в регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды у 86 детей в возрасте 2-6 лет. Группу контроля для каждого региона составили по 20 здоровых детей, которым вакцинация не проводилась. Дети с бронхиальной астмой в возрасте 4-16 лет (108 пациентов) из региона умеренным уровнем загрязнения окружающей среды вакцинированы в эпидемиологический сезон 2007-2008 гг. Контрольную группу в данном исследовании составили 30 больных с БА, которым вакцинация не проводилась.

Способы иммунизации и препараты. У всех детей до вакцинации проведен комплекс исследований параметров иммунного статуса. По способу вакцинации дети были разделены на 2 группы. I-я группа: противогриппозная вакцинация проводилась последовательно в два этапа При этом, детям из региона с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды, на первом этапе за 5 дней до плановой вакцинации против гриппа назначали ежедневно иммуномодулятор ВИФЕРОН® (ООО «Ферон», Россия) ректально в форме суппозиториев два раза в сутки утром и вечером по одному суппозиторию в разовой дозе для детей от 4-х до 7 лет 150000 МЕ, от 7 до 16 лет – 500000 МЕ, а на втором этапе вводили планово гриппозную вакцину (схема 1). Для детей из региона с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды назначали виферон в дозе 1 млн. МЕ/сутки для детей от 2-х до 6 лет (схема 2). Детям II-ой группы применен способ вакцинации против гриппа по стандартной методике.

Для вакцинации были использованы противогриппозные вакцины Инфлювак (Солвей Фарма, Нидерланды) и Ваксигрип (Санофи Пастер, Франция) согласно инструкции в возрастных дозировках. На основании выявленных исходных изменений в иммунитете дети I и II групп делились на следующие подгруппы: А) дети с изменениями в иммунном статусе; Б) дети без изменений в иммунном статусе.

Лабораторные методы исследования. Для оценки клеточного звена иммунитета определяли абсолютную и относительную численность лимфоцитов периферической крови методом проточной цитофлуориметрии на приборе FAC Scan Becton Dickinson (США) с использованием моноклональных антител к дифференцировочным и активационным маркерам. Состояние гуморального звена иммунитета оценивали по количеству зрелых В-лимфоцитов (CD19+) и уровню в сыворотке крови общих иммуноглобулинов A, Е, M, G классов, субклассов IgG (1, 2, 3, 4) методом ИФА. Фагоцитарную активность нейтрофилов определяли по их поглотительной способности убитой взвеси Staphylococcus aureus. Исследования проводились в секторе иммунокоррекции ГУ НИИ трансплантологии и искусственных органов Минздравсоцразвития России (заведующая сектором – д.м.н. профессор В.С. Сускова).


загрузка...