Клинико-фармакологические подходы к оптимизации фармакотерапии депрессивных расстройств (фармакокинетические, фармакогенетические,  клинические, этнические и образовательные аспекты) (25.05.2009)

Автор: Савельева Марина Ивановна

САВЕЛЬЕВА Марина Ивановна

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ

К ОПТИМИЗАЦИИ ФАРМАКОТЕРАПИИ

ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙТВ

(фармакокинетические, фармакогенетические, клинические,

этнические и образовательные аспекты)

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава

Научный консультант:

Заслуженный деятель науки РФ,

академик РАМН, доктор медицинских наук

профессор Кукес Владимир Григорьевич

Официальные оппоненты:

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Александровский Юрий Анатольевич

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Гуськова Татьяна Анатольевна

Доктор медицинских наук,

профессор Яворский Александр Николаевич

Ведущая организация: ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования

Защита состоится «____»_____________________2009 г. в_______ часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.040.13 при Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (119992 г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (117198, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49).

Автореферат разослан «____»_____________________2009 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета,

Д.м.н. Архипов Владимир Владимирович

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Депрессия широко распространена в общей популяции, в особенности в общемедицинской практике [Regier D.A. et al., 2001; Краснов В.Н., 2006]. При этом только в 10-30% случаев депрессивные расстройства распознаются врачами общей практики, что приводит к утяжелению соматического заболевания и способствует хронизации депрессии [Kessler R.C. et al., 2001; Краснов В.Н., 2006].

Лечение депрессивных расстройств в общемедицинской практике, в отличие от психиатрии, требует принципиально другого терапевтического подхода, заключающегося в выборе наиболее безопасных антидепрессантов с минимальным риском лекарственных взаимодействий и гибком подходе к режимам их дозирования. Решение этой глобальной задачи невозможно без комплексного исследования фармакокинетики, фармакогенетики и фармакодинамики антидепрессантов у пациентов с депрессивными расстройствами в общемедицинской практике в сочетании со стандартной терапией соматических заболеваний.

Открытие новых антидепрессантов не привело к существенному повышению эффективности в лечении психических расстройств [Александровский Ю.А., 2004; Мосолов С.Н., 2004], поэтому актуальность синтеза новых отечественных генерических препаратов, в частности амитриптилина и флуоксетина, не вызывает сомнений в том числе из-за экономической целесообразности. Кроме того, создание отечественных препаратов как новых, так и генериков, важно и с точки зрения изучения их метаболизма. Зная чем метаболизируется антидепрессант, можно избежать развития выраженных НЛР и НЛВ (Кукес В.Г., Сычев Д.А., 2007).

Самой сложной задачей на стадии доклинических исследований при решении вопроса о безопасности нового или воспроизведенного ЛС является экстраполяция на человека данных, полученных в экспериментах на животных. При этом существующие закономерности в фармакокинетических процессах необходимо рассматривать и клиницистам, т.к. проблемы проведения исследований у добровольцев кроме безопасности включают в себя и этичность подобного рода исследований [Березовская И.В., Иванова В.М. 2004; Гуськова Т.А., 2004; Фисенко В.П., Аксенова О.Г., Дрожжин А.П., 2002]. Кроме того, важен выбор вида животных, используемых в эксперименте, который должен основываться на сходстве фармакокинетических процессов, связанных, в частности, с наличием ферментов биотрансформации ЛС [Ларина С.Н., Чебышев Н.В., 2007]. Исследования, направленные на поиск данного сходства, дают возможность моделирования процессов метаболизма человека у животных, что способствует созданию новой системы для открытия и усовершенствования ЛС [Каркищенко Н.Н., 2004; Murphy P.J., 2008].

Установлено, что полиморфизм CYP2D6 ответственен за 25% НЛР антидепрессантов [Ginsburg GS, 2001; Баранов В.С., 2004; Сычев Д.А., 2006]. Тем не менее, до настоящего времени недостаточно изучено значение полиморфизма CYP2D6 и гликопротеина-Р как для оптимизации фармакотерапии антидепрессантами, так и для уменьшения выраженности НЛР, что особенно значимо при назначении нескольких ЛС из разных групп, например, при сочетании аффективной и соматической патологии.

Кроме того, с учетом многонациональности нашей страны, необходимым является определение частот аллельных вариантов генов CYP2D6 и MDR1 в различных этнических группах, которые варьируют от 0% до 50%, особенно когда принадлежат к разным расам [Ozawa S., 2004]. Также необходимо доказать отсутствие взаимосвязей между носительством аллельных вариантов данных генов и наличием заболеваний, в частности, хронических депрессивных расстройств, при которых чаще всего и существует необходимость проведения фармакогенетических исследований.

Цель исследования

Разработать подходы к оптимизации фармакотерапии депрессивных расстройств в общей и психиатрической практике с учетом комплексного анализа проблемных аспектов фармакотерапии и уровня знаний врачей по вопросам рационального использования антидепрессантов, опираясь на данные по клинической фармакологии антидепрессантов, включающие особенности фармакокинетических и фармакодинамических параметров, результаты фармакогенетических исследований и сведения об этнических различиях в активности ферментов биотрансформации и транспортеров данных препаратов.

Задачи исследования


загрузка...