Клиническая эволюция хронического миелолейкоза в процессе лечения ингибиторами тирозинкиназ (25.04.2011)

Автор: Виноградова Ольга Юрьевна

Эффективность терапии оценивалась по достижению ПКГР [критерии Talpaz M., Kantarjian N.M. et al., 1986], цитогенетического [Talpaz M., Kantarjian N.M. et al., 1986; Baccarani M., 2006] и молекулярного ответа (критерии ELN-2006 [Baccarani M., 2006]). Стабильность ПЦО после его получения констатировалась при отсутствии Ph’-положительных клеток по данным цитогенетического исследования на протяжении всего периода наблюдения. Нестабильный ПЦО – персистирование Ph’-положительных клеток в пределах 1-35% и восстановление ПЦО по данным повторного цитогенетического исследования.

Изучение возможностей получения гематологической, цитогентической и молекулярной ремиссии у больных с резистентностью и/или непереносимостью ИМ при применении широконаправленного ИТК дазатиниба проводилось среди 36 пациентов в ХФ ХМЛ II выборки (больные ГНЦ), получавших ранее ИМ.

Исследование особенностей течения ХМЛ у больных с клональными цитогенетическими аномалиями (помимо Ph-хромосомы) также осуществлялось по данным II выборки: из 457 больных во всех фазах ХМЛ у 77 были выявлены Ph-позитивные, либо Ph-негативные клоны, либо сложные (вариантные) транслокации. В связи с необходимостью подробного исследования такого феномена, как появление клональных аномалий в Ph-негативных клетках костного мозга, также были использованы данные Всероссийского Регистра больных ХМЛ.

Для проведения научных клинических исследований, анализа большого количества информации, в процессе работы разработан инструмент, организующий сбор, передачу, хранение, обработку и статистический анализ информации о больных ХМЛ – Регистр. Его информационно-клиническая структура состоит из нескольких разделов: «регистрация», «диагностика», «визиты», «лаборатория», «терапия», «динамика лечения», в которых отражены наиболее значимые параметры, необходимые для верификации диагноза ХМЛ, его фазы, группы риска прогрессии заболевания, характеристик проводимой терапии и ее эффективности. Современная информационная структура Регистра представлена файловой папкой, содержащей исполняемый модуль, базой данных, системной библиотекой и инструкцией пользователя. Исполняемый модуль разработан с использованием пакета MS Visual Basic v.6.0 и содержит пользовательский интерфейс, функции и алгоритмы кодирования / декодирования данных, функции и алгоритмы сохранения / вывода / обработки данных.

Статистическая обработка данных проводилась в лаборатории биостатистики и информационных систем совместно с заведующим Куликовым С.М., Тищенко И.А.; программная разработка регистра – с Черниковым М.В., Чмулем В.М.

Клиническое ведение больных проводилось в ГНЦ (ген. директор акад. РАН и РАМН А.И.Воробьев) в отделении химиотерапии лейкозов и патологии эритрона (руководитель проф., д.м.н. Хорошко Н.Д.), консультативно - поликлиническом отделении (руководитель проф., д.м.н. Ковалева Л.Г.), в стационаре дневного пребывания (руководитель к.м.н. Цыба Н.Н.), а также гематологических учреждениях 80 субъектов РФ.

Цитогенетические исследования выполнялись в лаборатории кариологии ГНЦ (руководитель проф., д.м.н. Домрачева Е.В.), Российском научно-исследовательском институте гематологии и трансфузиологии (директор. проф., д.м.н. Селиванов Е.А.), в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (директор проф., д.м.н. Сависько А.А.) а также цитогенетических лабораториях других 12 субъектов РФ.

Морфологические и цитохимические исследования костного мозга проводились в лаборатории гемоцитологии ГНЦ (руководитель проф., д.б.н. Погорелов В.М.)

Молекулярно-генетические исследования осуществлялись в лаборатории генной инженерии ГНЦ (руководитель к.б.н. Мисюрин А.В.)

Гистологические исследования выполнялись в лаборатории патанатомии ГНЦ (руководитель проф., д.м.н. Г.А. Франк)

Лабораторный мониторинг - морфологическое и биохимическое исследование периферической крови и костного мозга выполнялись в клинической (заведующая Тихонова Л.Ю.) и биохимической (заведующая д.м.н. Егорова М.О.) лабораториях ГНЦ.

Во избежание конфликта интересов автором получено разрешение Российского Совета по лечению хронического миелолейкоза (06.10.2009г.) на использование данных Всероссийского Регистра больных ХМЛ. Кроме того, использование данных многоцентрового исследования дополнительно согласовано с гематологами субъектов РФ (главные внештатные гематологи / ответственные за регистр). Этические нормы соответствуют прописанным в «Протоколе ведения Всероссийского регистра больных хроническим миелолейкозом», утвержденном Российским Советом по лечению хронического миелолейкоза.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ, ПРОБЛЕМ И ОСОБЕННОСТЕЙ ТЕРАПИИ ХМЛ ИНГИБИТОРАМИ ТИРОЗИНКИНАЗ

Эффективность терапии ИТК больных в ХФ ХМЛ, начатой в 2000 - 2004 годах (отдаленные результаты)

Из 457 больных ХМЛ, наблюдаемых в ГНЦ, с 2000 по 2004 гг. начали получать монотерапию ИМ 219 больных в поздней, 32 – в ранней ХФ, комбинации ИМ с другими препаратами (цитазар, ИФН) 15 больных в ранней ХФ.

Результаты терапии иматинибом больных в поздней ХФ ХМЛ.

Табл.1. Характеристика больных в поздней хронической фазе ХМЛ

Показатель Характеристика, n = 219

Число мужчин/женщин, n 107 / 112

Возраст на момент диагноза, Ме (годы) 41 (9 - 73)

Предшествующая терапия ИФН, n (%) 192 (88)

Предшествующая терапия бусульфаном , n (%) 29 (13)

Длительность ХМЛ до начала ИМ, Ме (мес.) 32 (6,5 - 157)

Длительность ХМЛ до ИМ

> 6 мес. - поздняя ХФ, n (%) < 1 года 31 (14)

от 1 года до 5 лет 143 (65)

> 5 лет 45 (21)

Группы риска прогрессии заболевания по Sokal, n (%): низкая

промежуточная

высокая 143 (65)

32 (15)

44 (20)

Длительность терапии ИМ, Ме (мес.)

ИТК 2 поколения (n = 60) 79 (0,9 - 118)

40 (2 – 61)

Длительность ХМЛ к VIII.10., Ме (мес.) 116 (16 - 265)

Итоги терапии 219 больных, получавших лечение ИТК (ИМ и ИТК 2 поколения), подведены 1 августа 2010 года. Живы 171 (78%) пациент, из них получают лечение ИТК 169 (99%).

Терапию ИМ продолжают 121 (55%) больной, причем большинство – 71 (59%) в стандартной дозе – 400 мг в сутки. В повышенных дозах его получают 47 (39%) больных, из них 33 (27%) – в дозе 600 мг в сутки, 14 (12%) – в дозе 800 мг в сутки. В сниженной дозе (300 мг в сутки) препарат принимают 2 (2%) больных. ИТК 2 поколения получают 50 (23%) больных: 24 (11%) – нилотиниб, 20 (10%) – дазатиниб, 4 (2%) – бозутиниб. Двум больным проводится лечение гидроксомочевиной вследствие резистентности к проводимой терапии ИМ и ИТК 2 поколения.

Из-за неэффективности терапии иматинибом 60 (27%) из 219 пациентов было начато лечение ИТК 2 поколения. Причиной их назначения послужила первичная гематологическая резистентность при терапии иматинибом у 9 (4%) больных, гематологический рецидив – у 14 (6%) (из них у 10 наблюдалась первичная цитогенетическая резистентность), первичная цитогенетическая резистентность - у 20 (9%), цитогенетический рецидив – у 17 (8%) пациентов. Необходимо отметить, что у 12 больных была непереносимость высоких доз (600 – 800 мг) иматиниба, 13 пациентам не назначали высокие дозы, из них у 5 - вследствие развития стойкой токсичности высокой (3-4) степени при терапии в стандартной дозе.


загрузка...