l-Ментол, рицинолевая кислота и 4-метилтетрагидропиран в направленном синтезе эндо- и экзо-гормонов насекомых (25.01.2010)

Автор: Яковлева Марина Петровна

центр – S-конфигурацию. При любых конформационных переходах оксепанового цикла взаимная ориентация и конфигурации трех оптически активных центров не меняются.

R = Me (113), Et (114), Pri (115), Bui (72).

При этом близкие ЯМР 13С и 1Н спектральные характеристики показывают конформационную однородность соединений (98–100, 56), с экваториальной ориентацией всех заместителей гетероцикла.

3.2.3.1. Новый метод синтеза оптически чистых О-алкилпроизводных

ментолактола

Поскольку при обработке (-)-ментолактона (7) эквимолярным количеством ДИБАГ образуется единственный эпимер алюмината (58), нами предложен метод синтеза оптически чистых О-алкилпроизводных ментолактола, основанный на низкотемпературной (–70оС) обработке алюмината (58) абсолютными спиртами (MeОН, EtОН, BuiОН, AmiОН), насыщенными газообразным НСl. Образовавшиеся ацетали (56, 98, 99, 101) являются оптически чистыми. Поскольку в ходе реакции связь С-2–О не затрагивается, О-алкильный заместитель (как и в алюминате (58)) занимает экваториальное положение и образующийся эпимер имеет S-конфигурацию.

Реагенты:

a. 1 eq. Bui2AlH, CH2Cl2, –70оС; b. ROH, HCl.

4. ИССЛЕДОВАНИЕ СИНТЕТИЧЕСКИХ ПРЕВРАЩЕНИЙ

ПРОИЗВОДНЫХ РИЦИНОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ

4.1. Производные рицинолевой кислоты в реакциях гидроборирования-окисления и дигидроксилирования

Один из методов направленного синтеза оптически активных соединений основывается на трансформации доступных и недорогих субстратов, содержащих асимметрические центры известной конфигурации. В связи с этим со второй половины прошлого века наблюдается повышенный интерес к химическим превращениям производных рицинолевой кислоты (15). Причем особенности строения ее молекулы предполагают, прежде всего, окислительные превращения (эпоксидирование и гидроксилирование) по кратной связи. Таким образом, химия рицинолевой кислоты (15) хорошо исследована, однако, практически не изучен направляющий эффект оптически активного центра молекулы как индуктора асимметрии в реакции гидроборирования-окисления, что было выполнено нами.

4.1.1. Гидроборирование-окисление производных рицинолевой кислоты

????????????l

?l?0??(?

?l???0???(?

9 привело к соответствующим регио- и диастереомерным 1,3-(102), (103) и 1,4-(104), (105) диолам.

Реагенты: a. NaBH4, BF3?Et2O; b. H2O2, NaOH.

Содержание региоизомеров (102) и (104) – продуктов гидроборирования-окисления енола (20) в реакционной смеси – по данным ВЭЖХ составляет 55% и 45% соответственно. При этом октадекан-(7R,10RS)-диол (104) представляет собой смесь двух диастереомеров в соотношении 7:3, что позволяет провести однозначное отнесение сигналов их спектров ЯМР. Для подтверждения структуры 1,4-диола (104) и определения конфигурации образующегося асимметрического атома С-10 диастереомеров (104) была проведена количественная циклизация в соответствующие 2,5-диалкилзамещенные цис/транс-стереоизомеры тетрагидрофурана (106) кипячением диола (104) (7:3) в присутствии каталитических количеств TsOH.

Реагенты: a. TsOH, C6H6, ?.

В углеродных спектрах тетрагидрофуранов (106) сигналы атомов углерода С-2 и С-5, а также двух ?-атомов углерода CH2-групп при С-2 и С-5 транс-стереоизомера смещены, по сравнению с цис-изомером, на 2.00-2.50 м.д. в слабопольную область. Подобные слабопольные смещения сигналов указанных атомов углерода транс-изомеров и протонов при этих атомах углерода известны для ряда 2,5-дизамещенных производных тетрагидрофурана, а также сульфолана и силациклопентана. В этих работах прием циклизации используется при установлении конфигурации асимметрических атомов диастереомерных 1,3- и 1,4-диолов, причем образование циклов сопровождается инверсией только одного из двух или обоих асимметрических центров диолов.

Нами был выбран метод циклизации с инверсией только одного асимметрического атома диола (104) при известной (R)-конфигурации исходного субстрата. В спектрах ЯМР 13С смеси стереоизомерных тетрагидрофуранов (106) по интенсивности преобладает (7:3) набор сигналов транс (dl)-стереоизомера с более слабопольными величинами х.с. атомов С-2 и С-5, двух ?-CH2-групп алкильных заместителей при С-2 и С-5, а также присутствуют сигналы с более сильнопольными х.с. протонов при С-2 и С-5, относящиеся к цис (мезо)-стереоизомеру тетрагидрофурана (106). При этом с учетом инверсии одного из асимметрических атомов транс-изомер представляет (2R,5R)- или (2S,5S)-энантиомерную пару тетрагидрофурана (106). Из этого следует, что при исходной (R)-конфигурации атома С-7 диола (104), атом С-10 преобладающего диола с учетом инверсии будет иметь (S)-конфигурацию заместителей. Цис (мезо)-изомер тетрагидрофурана (106) при инверсии любого из асимметрических атомов представляет энантиомер с (R)- и (S)-конфигурацией атомов С-2 и С-5, что соответствует с учетом инверсии (R,R)-энантиомеру, представляющего dl-пару диола. Содержание мезо-диола составляет 70%, dl-диола – 30%.

Ненасыщенный диол (17) в реакции гидроборирования-окисления, аналогично (20), образует смесь октадекан-(1,10RS,12R)-триола (103) (53%) и октадекан-(1,9RS,12R)-триола (105) (47%).

Селективная бензилиденовая защита 1,3-диола (103) приводит к цис,цис/транс,транс-стереоизомерным подуктам диалкилфенилзамещенного 1,3-диоксана (107).

Реагенты: a. PhCHO, ZnCl2, Na2SO4.

Бензилиденирование смеси продуктов цис-гидратации соединения (17) позволило хроматографически разделить и идентифицировать 1,3- и 1,4-диолы. Известно, что циклизация в 1,3-диоксан (107) при бензилиденовой защите проходит без инверсии оптически активного атома и в нейтральной среде алкилзамещенные 1,3-диоксаны имеют устойчивую конформацию «кресло», в которой внутреннее вращение гетероцикла заторможено. Величина х.с. протона при Ph-группе обоих стереоизомеров (5.56 м.д.) указывает на конформационную устойчивость и экваториальную ориентацию фенильной группы в обоих стереоизомерах. В углеродном спектре диоксана (107) имеются два набора сигналов, относящиеся к диастереомерной паре со значительным преобладанием стереоизомера с более слабопольными х.с. атомов углерода цикла С-2 (д, 100.57 м.д.), С-4, С-6 (д, 77.10 м.д.), которые указывают на диэкваториальную ориентацию двух алкильных заместителей, соответствующих цис,цис-изомеру с еее ориентацией заместителей. При (R)-конфигурации оптически активного центра С-12 триола (107) в цис (ее)-С-4, С-6 стереоизомере асимметрический атом С-4 имеет (S)-конфигурацию. Более сильнопольные х.с. атомов углерода цикла С-2 (д, 99.1 м.д.), С-4 (д, 71.34 м.д.), С-6 (д, 77.92 м.д.) относятся к транс (еа)-С-4, С-6 стереоизомеру, в котором аксиальный алкильный заместитель подвержен стерическому взаимодействию с атомом С-2 цикла. В этом случае аксиальная ориентация заместителя при атоме С-4 соответствует (R)-конфигурации. Содержание цис,цис (еее)- и транс,транс (еае)-стереоизомеров составляет 75 и 25% соответственно и свидетельствует о преимущественном образовании (10S,12R)-триола (107), указывая на энантиоспецифичность образования 1,3-диола.

1,3-Диол (102) представляет смесь диастереомеров в соотношении 66:34, триол (105) – 61:39. Сравнительный анализ спектров ЯМР 1,3- и 1,4-диолов (102) и (105) со спектрами диолов (103) и (104), содержащих концевые гидроксильные группы, показывает, что в обоих случаях преобладали диастереомеры с (S)-конфигурацией образующихся асимметрических центров.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что в реакции гидроборирования-окисления производных рицинолевой кислоты гидроксильная группа при оптически активном атоме углерода незначительно влияет на региоселективность, но играет роль индуктора асимметрии по каждому из атомов углерода двойной связи. Концевая гидроксильная группа в молекуле спирта (17) практически не оказывает влияния на протекание данной реакции.

4.1.2. Дигидроксилирование производных рицинолевой кислоты

Из литературных данных известно, что окисление неконцевых олефинов по Прилежаеву протекает с образованием исключительно цис-эпоксидов, что показано на примере метилового эфира рицинолевой кислоты. Раскрытие эпоксидного кольца, как в кислых, так и основных условиях проходит с полной инверсией только одного из углеродных атомов и приводит к образованию транс-диолов.

Дигидроксилирование по Прилежаеву гомоаллильного спирта (20) выполнено действием 30%-ной H2O2 в присутствии муравьиной кислоты с последующей обработкой раствором гидроксида натрия.

Для определения конфигурации вновь образующихся асимметрических центров при С-9 и С-10 атомах полученного триола (108) проводили циклизацию 1,3-диольной системы с помощью бензальдегида в стереоизомерные 2,4,6-тризамещенные 1,3-диоксаны (109). Известно, что циклизация с образованием бензилиденовой группы проходит количественно без инверсии оптически активного центра, и в нейтральной среде алкилзамещенные 1,3-диоксаны имеют устойчивую конформацию «кресло» с экваториальной ориентацией фенильной группы в обоих стереоизомерах. Из триола (108) была получена смесь диалкилфенилзамещенных 1,3-диоксанов (109a-c), разделенная хроматографически на три диастереомера (109a), (109b) и (109c) с высокой (?90%) чистотой, и проведена их идентификация методами спектроскопии ЯМР. В спектре ЯМР 13С реакционной смеси продукта бензилирования содержится набор сигналов, соответствующий трем диастереомерам из четырех возможных при известной (R)- конфигурации атома С-6’ диоксана. Содержание диастереомеров со значительным преобладанием одного из них составляет 63.0, 23.5 и 13.5% (по данным количественной ЯМР 13С спектроскопии).

Наложение сигналов протонов метиленовых групп в области 1.50-1.80 м.д., а также неразрешенные мультиплеты и перекрывание сигналов трех протонов при атомах С-4’, С-6’ и С-1, а также ?-метиленовых групп заместителей и протонов при атомах С-5’ практически исключают возможность анализа и стереохимического отнесения сигналов в спектрах ЯМР 1Н диастереомеров диоксана (109a-с). Тем не менее, анализ одно- и двумерных спектров ЯМР COSY (C-H) и COSY (H-H) позволил провести отнесение сигналов атомов углерода и протонов С-6’, C-4’ и C-1 и установить взаимную ориентацию заместителей при атомах С-6’, С-4’ цикла и, при известной (R)-конфигурации центра С-6’, определить конфигурацию атома С-4’ диастереомеров диоксана (109a-c).

Реагенты: a. H2O2, HCOOH; b. NaOH, H2O; c. PhCHO, ZnCl2, Na2SO4;

d. Me2CO, CuSO4, (COOH)2.

Стереоизомерное отнесение сигналов ЯМР проводили с использованием данных, приведенных для стереоизомерных 2,4,6-триалкил-1,3-диоксанов, и протонных спектров конформеров 2-этинил-1,3-диоксана.

В углеродных спектрах диастереомеров (109а-с) из трех дублетных сигналов в области 67.0-83.0 м.д. более слабопольный относится атому С-4’ цикла. Cигнал протона при этом атоме углерода в спектрах (109а-с), имеющий вид разрешенного дублет-дублет-дублетов определили из корреляционных спектров CОSY (C-H) и CОSY (H-H), величины протон-протонных КССВ с использованием двойного резонанса трех протонов в области 3.5-4.0 м.д. Близкие химические сдвиги атомов C-6’ и атомов ?-метиленовых групп С-1’’ как и большая величина (12.3 Гц) КССВ 3J (Ha-6’ – Ha-5’) свидетельствуют об экваториальной ориентации алкильного заместителя при атоме C-6’. В спектре ЯМР 1H преобладающего диастереомера (109а) величина (11.7 Гц) КССВ 3J (Ha-4’ – Ha-5’) и более слабопольный химический сдвиг атома С-1 (72.51 м.д.) по сравнению с изомерами (109b) и (109с) – 67.66 и 67.70 м.д. соответственно, также указывают на экваториальную ориентацию заместителя при атоме С-4’. При диэкваториальной ориентации заместителей и известной (R)-конфигурации асимметрического центра C-6’ в цис,цис-(еее)-диастереомере асимметрический атом C-4’ имеет (S)-конфигурацию. В углеродных спектрах диастереомеров (109b) и (109с) сигналы атомов C-1 находятся в более сильнопольной области спектра, что указывает на аксиальную ориентацию заместителя при атоме С-4’. Величины (3J =5.7, 4.2 и 3.1 Гц) вицинальных КССВ так же свидетельствуют об экваториальной ориентации H-4’ протона, и, следовательно, аксиальной ориентации заместителя при атоме С-4’. Исходя из известной (R)-конфигурации оптически активного центра C-6’ в транс-(еа)-(C-6’,C-4’)-диастереомерах (109b) и (109с) хиральный атом C-4’ будет иметь (R)-конфигурацию.

В спектрах ЯМР 13C диастереомеров (109b) и (109с), имеющих близкие значения химических сдвигов углерода гетероциклов, небольшое сильнопольное смещение сигнала атома C-4’ стереоизомера (109с) (81.43 м.д.) по сравнению с (109b) изомером (82.61 м.д.) и заметный слабопольный химический сдвиг протона (5.84 м.д.) при C-2’ атоме в спектре диастереомера (109с) показывают на аксиальную ориентацию Ph-группы, и, следовательно, на (S)-конфигурацию асимметрического центра C-2’ диастереомера (109с). Близкие значения химических сдвигов протонов при C-2’ атомах диастереомеров (109а) и (109b) (5.51 и 5.54 м.д. соответственно), расположенных в более сильном поле по сравнению с диастереомером (109с), показывают на экваториальную ориентацию Ph-группы, и, следовательно, на (R)-конфигурацию асимметрического центра C-2’.

Учитывая (S)-конфигурацию атома С-4’ преобладающего диастереомера (109а), определенную из спектров 1,3-диоксанов, можно заключить, что преобладающий диастереомер триола (108) имеет (7R,9S,10S)-конфигурацию.

4.2. Синтез рацемического аналога компонента феромона расплода


загрузка...