l-Ментол, рицинолевая кислота и 4-метилтетрагидропиран в направленном синтезе эндо- и экзо-гормонов насекомых (25.01.2010)

Автор: Яковлева Марина Петровна

2. СИНТЕЗ МЕТИЛРАЗВЕТВЛЕННЫХ БИОРЕГУЛЯТОРОВ

НАСЕКОМЫХ НА ОСНОВЕ 4-МЕТИЛТЕТРАГИДРОПИРАНА

Удобным подходом к синтезу ювеноидов и метилразветвленных феромонов насекомых, у которых один энантиомер биологически активный, а антипод не проявляет ингибирующих свойств, представляется реакция алкилирования ацетоуксусного эфира (АУЭ) 1-ацетил-5-бром-3-метилпентаном (4), доступным из 4-метилтетра-гидропирана. Выбор этой реакции обусловлен основными требованиями, предъявляемыми к субстратам: доступность, высокий синтетический потенциал и способность к региоселективным превращениям. Этим условиям как раз и отвечают СН-кислоты, например, ацетоуксусный эфир (АУЭ), малоновая кислота и др., образующие под действием основных агентов карбанионы, которые, в отличие от многих карбониевых ионов, не подвергаются перегруппировкам и вступают в реакции замещения и присоединения с высокими выходами.

2.1. Изучение взаимодействия 1-ацетокси-5-бром-3-метилпентана

с ацетоуксусным эфиром

Реакция моноалкилирования АУЭ 1-ацетокси-5-бром-3-метилпентаном (4) проведена с высоким выходом (96%) в смеси (1:1) апротонных растворителей – ДМФА и бензола – и использовании гидрида натрия в качестве основания.

Полученный этил-2-ацетил-7-ацетокси-5-метилгептаноат (22) в силу широких синтетических возможностей (способность к повторному алкилированию и хемоселективному декарбоксилированию) является ключевым синтоном в синтезе ряда низкомолекулярных биорегуляторов насекомых.

Реагенты:

a. AcCH2CO2Et, NaH, C6H6–DMF.

2.2. Синтез рацемического аналога компонента АI полового феромона

красной калифорнийской щитовки

Природный компонент АI полового феромона злостного вредителя садов – красной калифорнийской щитовки Aonidiella aurantii – идентифицирован как ацетат (3S)-метил-(6R)-изопропенилдец-9-ен-1-ола. Данные биологических испытаний свидетельствуют, что действие АI не ингибируется энантиомерами.

Ретросинтетический анализ структуры соединения (23) показывает, что кето-предшественник (24) может быть синтезирован декарбэтоксилированием ?,?-дизамещенного производного ацетоуксусного эфира (25), легко получаемого сочетанием дикетоэфира (22) с гомоаллильным бромидом (26).

Реагенты:

a. NaH, PhH-DMF;

(26); c. KOH, DB[18]6;

d. Ac2O, Py; e. SiO2; f. MePPh3I, BunLi, THF.

При получении ключевого соединения (25) нами была проведена конденсация кетодиэфира (22) с бромидом (26) при использовании гидрида натрия в качестве основания. На стадии декарбэтоксилирования диалкилированного ацетоуксусного эфира (25) мы столкнулись с высокой стабильностью данного соединения. Так, если обычно этот процесс успешно завершается при кипячении в ДМФА в присутствии LiI, в нашем случае даже стандартная обработка водным раствором щелочи положительных результатов не дала. Это, вероятно, связано со значительными стерическими затруднениями, возникающими при гидролизе карбэтокси-группы. Лишь применение едкого кали в условиях межфазного катализа позволило после ацилирования выделенного сырого продукта с невысоким выходом получить смесь (3:2) соединений (25) и (24), разделенную хроматографически. Олефинирование по Виттигу завершило синтез (()-феромонного аналога компонента АI полового феромона красной калифорнийской щитовки.

2.3. Применение продукта реакции моноалкилирования АУЭ в синтезе

биологически активных соединений

Хемоспецифичное декарбоксилирование этил-2-ацетил-7-ацетокси-5-метил-гептаноата (22) в стандартных условиях (LiI, ДМФА) дало 8-ацетокси-6-метилоктан-2-он (27) – полупродукт для ряда феромонов насекомых и ювеноидов.

Реагенты: a. LiI, DMF, ?.

2.3.1. Синтез ювеноидов гидропрена и метопрена

К перспективным и высокоактивным регуляторам численности насекомых-вредителей растений и сельскохозяйственной продукции относятся ювеноиды, воздействующие на гормональную систему насекомого на личиночной стадии его развития.

Реагенты: a. MePPh3I, BunLi; b. Hg(OAc)2, MeOH; c. NaBH4, NaOH; d. PCC;

, NaH, DMF;

f. NaOH, MeOH, H2O; g. H2, Pd–C.

В группу наиболее активных гормональных препаратов такого действия входит ряд производных 3,7,11-триметил-2Е,4Е-додекадиеновой кислоты, среди которых наибольшее практическое применение нашли изопропиловый эфир 11-метокси-3,7,11-триметил-2Е,4Е-додекадиеновой кислоты (метопрен) (31) и этиловый эфир 3,7,11-триметил-2Е,4Е-додекадиеновой кислоты (гидропрен) (34).

Предлагаемый нами подход к синтезу ювеноидов (31) и (34) базируется на олефинировании 8-ацетокси-6-метилоктан-2-она (27) метилидентрифенилфосфо-раном по Виттигу, приводящем к 3,7-диметилокт-7-ен-1-илацетату (28).

Для получения метопрена (31) ацетат (28) был региоселективно метоксилирован обработкой диацетатом ртути в метаноле с последующим восстановлением промежуточного ртутьорганического соединения боргидридом натрия в присутствии избытка NaOH в водно-метанольной среде. Образующийся метоксицитронеллол (29) окислением пиридинийхлорхроматом в дихлорметане переведен в метоксицитронеллаль (30) (ценное душистое вещество) и далее в ювеноид метопрен (31).

Синтез гидропрена (34) выполнен превращением того же непредельного ацетата (28) в 3,7-диметилокт-7-ен-1-ол (32), который после восстановления в его предельный аналог окислен в «пергидроцитраль» (33) и далее переведен в целевой гидропрен (34).

2.3.2. Синтез аттрактанта яйцекладки желтолихорадочного комара

Аттрактант яйцекладки желтолихорадочного комара Aedes aegypti идентифицирован как 7,11-диметилоктадекан. Хотя стереохимия его не установлена, известно, что рацемический аналог (39) проявляет заметную биологическую активность.

Реагенты: a. Me(CH2)5PPh3Br, BunLi; b. KOH, MeOH; c.TsCl, Py;

d. Me(CH2)4MgBr, Li2CuCl4; e. H2, Pd-C.

Нами для синтеза соединения (39) проведено олефинирование по Виттигу кетоацетата (27) н-гексилидентрифенилфосфораном при 0 ? 20оС. В результате образуется смесь изомеров (E:Z ~1:1) непредельного ацетата (35), что следует из данных ГЖХ-анализа и соотношения интенсивностей синглетов протонов метильных групп при двойной связи, резонирующих в области ? 1.63 м.д. (для Z-изомера) и 1.48 м.д. (для Е-изомера). Для завершения синтеза полученный из ацетата (35) (через алкенол (36)) тозилат (37) вовлечен в реакцию катализируемого кросс-сочетания с реактивом Гриньяра из н-пентилбромида, а продукт сочетания (38) прогидрирован.

2.3.3. Синтез феромонов мучных хрущаков и сосновых пилильщиков

Малый (Tribolium confusum) и булавоусый (T. сastaneum) мучные хрущаки выделяют агрегационный феромон – 4R,8R-диметилдеканаль (43). Половой феромон большого мучного хрущака Tenebrio molitor идентифицирован как 4R-метилнонан-1-ол (53). Так как рацемические аналоги этих феромонов также проявляют заметную аттрактантную активность, разработка методов их синтеза имеет практическое значение. Природный половой феромон сосновых пилильщиков родов Diprion и Neodiprion определен как (2S,3S,7S)-3,7-диметилпентадец-2-илацетат (46). Остальные конфигурационные изомеры не обладают аттрактивностью, но у большинства видов не ингибируют ответной реакции насекомых на (2S,3S,7S)-энантиомер.

Реагенты: a. EtPPh3Br, BunLi; b. KOH, MeOH; c. H2, Pd-C; d. HBr, H2SO4; e. Mg; f. DMF;

g. TsCl, Py; h. Me(CH2)5MgBr, LiCuCl4; i. NaBH4, BF3•Et2O; j. H2O2, AcONa;


загрузка...