Взаимосвязь лице-лопаточно-плечевой и лице-лопаточно-перонеальной мышечных дистрофий, сцепленных с хромосомой 4q35 (история, клиника, генетика и дифференциальная диагностика) (24.08.2009)

Автор: Руденко Дмитрий Игоревич

8. Дать молекулярно-генетическую характеристику лице-лопаточно-перонеальной мышечной дистрофии, используя метод Southern blotting для обнаружения специфических нуклеотидных последовательностей ДНК в хромосомном локусе 4q35

9. Выяснить наличие корреляций между величиной делетированного фрагмента ДНК и основными клиническими характеристиками заболевания (миогенным фенотипом, силой отдельных мышц, возрастом начала и степенью тяжести болезни, а также степенью нарушения ежедневной двигательной активности пациента)

10. Обосновать нозологическую самостоятельность лице-лопаточно-перонеальной мышечной дистрофии, используя результаты клинических и молекулярно-генетических исследований, а также данные КТ, МРТ и радионуклидной сцинтиграфии скелетных мышц

11. Предложить клинические, молекулярно-генетические и радиологические критерии для диагностики лице-лопаточно-перонеальной мышечной дистрофии

12. Провести дифференциальный диагноз с другими фенотипитчески схожими нервно-мышечными болезнями и синдромами

13. Привести основные принципы современного лечения этой болезни

Научная новизна

1. Впервые на основании анализа казуистики из литературы, оригинальных публикаций и вскрытия главной причины дискуссии между Эрбом и Ландузи-Дежерином о приоритете описания лице-лопаточно-плечевой мышечной дистрофии (ЛЛПМД), установлена клиническая гетерогенность ЛЛПМД и возможность, с исторической точки зрения, выделения лице-лопаточно-перонеальной мышечной дистрофии (ЛЛПерМД) в качестве самостоятельной формы.

2. Впервые на основании клинико-молекулярно-генетических исследований, а также применение КТ и МР-томографических и радионуклидного методов исследований скелетных мышц была подтверждена клиническая самостоятельность лице-лопаточно-перонеальной мышечной дистрофии (ЛЛПерМД).

3. Установлена статическая и динамическая топография поражения мышц на разных стадиях болезни и выявлена гомогенность клинических проявлений у больных ЛЛПерМД

4. Выявлены топографические особенности поражения мышц нижних конечностей у больных ЛЛПерМД на разных стадиях болезни, используя методы КТ и МР-томографии

5. Описаны особенности накопления радиофармпрепарата в мышцах больных при различных фенотипах и тяжести болезни

6. Проведен корреляционный анализ степени тяжести поражения мышц по данным МРТ и радионуклидной сцинтиграфии с размером делеции, фенотипом и силой мышц (в баллах).

7. Предложены клинические, молекулярно-генетические и КТ и МР- томографические критерии диагностики ЛЛПерМД

Научно-практическая значимость работы

1. Предложенные клинические, КТ и МР- томографические и радионуклидные методы позволяют диагностировать лице-лопаточно-перонеальную мышечную дистрофию на ранней стадии болезни, а также у пресимптоматических больных

2. КТ, МРТ и РНС позволяют выявить ранние патологические изменения в клинически интактных мышцах и отобрать определенные мышцы для гистологических и электрофизиологических исследований

3. Повторные КТ, МРТ и РНС исследования дают возможность оценить динамику миодистрофического процесса и прогноз течения болезни

Основные положения, выносимые на защиту:

Лице-лопаточно-плечевая мышечнвя дистрофия (ЛЛПМД), сцепленная с хромосомой 4q35, является гетерогенной формой, а объединенная с ней лице-лопаточно-перонеальная мышечная дистрофия (ЛЛПерМД), также сцепленная с хромосомой 4q35, самостоятельной нозологической формой

Делеция в хромосомном районе 4q35, связана не только с классической ЛЛПМД, но также с ЛЛПерМД, и выявляемый рестрикционный фрагмент ДНК не может использоваться для дифференциации этих двух типов мышечной дистрофий

Возможно, ЛЛПерМД и ЛЛПМД являются аллельными болезнями и обусловлены разными мутациями в одном и том же генном локусе хромосомы 4q35

Апробация материалов диссертации

Основные результаты работы были представлены на национальных и международных конгрессах, конференциях и симпозиумах: 1. VIII International Congress on Neuromuscular Diseases. Satellite Symposium on Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy: Clinical and Molecular Genetic Aspects of the Disease. Kyoto, Japan, 10-15 July 1994 (Oral presentation  и poster presentation); 2. Unite Duchenne de Boulogne, Centre Hospitalier Universitaire, Poitiers, France, 11 September 1994 (Oral presentation); 3. Department of Neuromuscular Research, National Institute of Neuroscience, National Center of Neurology and Psychiatry, Tokyo, Japan, 17 March 1996 (Oral presentation); 4. The 1st International Congress of the World Muscle Society. London, UK, 25-27 September 1996 (Poster presentation); 5. XVI World Congress of Neurology, Argentina, 1997; 6. The 2nd International Congress of the World Muscle Society, Tunis, 16-17 October, 1997; 7. The 3rd International Congress of World Muscle Society. Naples, Italy, 29-30 May 1998. (Poster presentation); 8. Международная научно-практическая конференция «Врачи Мира-Пациентам» Санкт-Петербург. 1999 (Постер и доклад); 9. The 4th International Congress of the World Muscle Society, Antalya, Turkey, 14-16 October, 1999; 10. The 3rd International Symposium on the Case and Treatment of Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy, Bethesda, Maryland, USA., May 8, 2000 (Poster presentation). 11. 5th Congress of Mediterranean Society of Myology, Capri, Italy, September 29 – October 1, 2000 (Poster presentation); 12. 6th International Congress of the World Muscle Society, Utah, USA, 5-8 September 2001; 13. FSHD International Consortium, Research Workshop Meeting, San Diego, CA, USA, October 14, 2001; 14. FSHD International Consortium, Research Workshop Meeting, Baltimore, Maryland, USA October 15, 2002 (Poster presentation); 15. XXVIIth Oxford Symposium on the Muscle Disease and Annual Meetings of the Meryon Society. Worchester College, Oxford, England, 3-5 July 2002 (Oral presentation); 16. 6th Congress of the Mediterranean Society of Myology. Corfu, Greece, May 23-26, 2002; 17. 7th International Congress of the World Muscle Society, Rotterdam, 2-5 October 2002; 18. Xth International Congress on Neuromuscular Diseases. Vancouver, Canada, 7-12 July, 2002; 19. Международная научно-практическая конференция «Врачи Мира Пациентам» Санкт-Петербург, 22 сентября 2003 (Доклад); 20. FSHD International Research Consortium, Research Workshop Meeting, Los Angeles, CA, USA, November 4, 2003 (Poster presentation); 21. XXVIIIth Oxford Symposium on the Muscle Disease and Annual Meetings of the Meryon Society. Worchester College, Oxford, UK, 4-5 July 2003 (Oral presentation); 22. 7th Congress of the Mediterranean Society of Myology, Kusadasi, Turkey, May 27-30, 2004 (Poster presentation); 23. FSHD International Research Consortium, Research Workshop Meeting, Toronto, Canada, October 26, 2004; 24. FSHD International Research Consortium, Research Workshop Meeting, 25 October, 2005, Salt Lake City, USA; 25. Конгресс неврологов Санкт-Петербурга и Северо-Западного Федерального Округа РФ с международным участием «Актуальные вопросы неврологии» Санкт-Петербургский научный центр РАН, Санкт-Петербург, 19-20 декабря 2006 (3 доклада); 26. XXXIth Oxford Symposium of Muscle Disease and the Meryon Society. Oxford, Worchester College, Oxford, England, July 28-29, 2006 (Oral presentation); 27. XIth International Congress on Neuromuscular Diseases, Istanbul, Turkey, July 2-7, 2006 (3 posters presentation); 28. FSHD International Research Consortium, Research Workshop Meeting, New Orleans, Louisiana, USA, October 9, 2006; 29. Международная научно-практическая конференция «Врачи Мира Пациентам» Санкт-Петербург, 22 сентября 2007 (Доклад); 30. XXXIIth Oxford Symposium of Muscle Disease and the Meryon Society. Oxford, Worchester College, Oxford, England, June 28-29, 2007 (Oral presentation); 31. FSHD International Research Consortium San Diego, California, USA, October 23, 2007; 32. 3rd International Congress of Myology/ Marseile, France, May 26-30th, 2008 (Poster presentation); 33. Выездное заседание Президиума Правления Всероссийского общества неврологов и научная конференция неврологов Северо-Западного Федерального округа РФ, посвященные 110-летию профессора Д. К. Богородинского. Санкт-Петербург 30-31 мая 2008 (Доклад). 34. Научно-практическая конференция «Актуальные проблемы неврологии и медицинской генетики. Нервно-мышечные заболевания». Санкт-Петербург, СПбМАПО, 14 апреля 2009 (Доклад). 35. 13th International World Muscle Society Congress on Neuromuscular Diseases, Newcastle upon Tyne, UK, 29th - 2nd October 2008.

Личное участие автора в исследовании

За период 1993-2006 г.г. автор обследовал 134 больных и 98 их ближайших родственников из 45 семей. Некоторые больные были обследованы неоднократно, с промежутками 2-10 лет. В 1994 и 1996 годах, в период научных стажировок в Национальном центре неврологии и психиатрии (президент Hideo Sugita), отдел нервно-мышечных исследований (руководитель Kiichi Arahata), Токио, Япония, лично выполнял молекулярно-генетичекие исследования у некоторых больных. Автор принимал непосредственное участие в анализе результатов ЭНМГ, биоптатов мышц, визуальной оценки КТ и МРТ мышц нижних конечностей, в сопоставлении результатов радиологического исследования мышц с клинической формулой поражения на разных стадиях болезни, а также проводил корреляционный анализ между генотипом и фенотипом у больных ЛЛПерМД.

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты исследования используются в работе неврологических стационаров СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, СПб ГУЗ Городской многопрофильной больницы №2, а также отделения МРТ диагностики СПб ЦНИРРИ, включены в практические занятия и лекции для студентов, интернов, клинических ординаторов и врачей–неврологов на кафедре неврологии СПбГМУ им. акад. Павлова и ГМПБ№2 и на курсе неврологии факультета постдипломного образования СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

Публикации

По теме и материалам диссертации опубликованы 51 работа, в том числе 9 статей и 9 тезисов в отечественных и зарубежных журналах, рекомендуемых ВАК РФ для докторских диссертаций, и монография «Лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия и её связь с лице-лопаточно-перонеальной мышечной дистрофией. История, клиника, генетика и дифференциальный диагноз» (в содружестве с В.М. Казаковым и А.А. Скоромцом).

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 387 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 11 глав, включающих собственный материал, обсуждение, принципы лечения и дифференциальный диагноз, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Работа иллюстрирована 48 рисунками, 41 таблицей и 5 схемами. Библиографический указатель включает 127 источников отечественных авторов и 635 источников зарубежных авторов.

Содержание работы

Материал и методы исследования

Общая характеристика больных и методики объективного клинического исследования. Анализировались статусы 181 больного (78 мужчин и 103 женщины) с ЛЛПерМД из 57 аутосомно-доминантных семей, включая 5 «спорадических» случаев. Возраст пациентов варьировал от 4 до 88 лет, длительность болезни – от 1 года до 60 и более лет. 134 больных из 45 семей (включая 6 семей, обследованных В.М. Казаковым в 1969 г.) были осмотрены нами в 1993-2006 гг. согласно диагностическим критериям для ЛЛПерМД (Казаков В. М., 1971) и ЛЛПМД (Padberg G.W. et al., 1991): в 1993-2005 годах нам удалось переобследовать 24 человека из 6 семей, исследованных в 1969 году, включая один спорадический случай, и при этом обнаружить в этих семьях еще 23 больных ЛЛПерМД; кроме того, мы дополнительно выявили в 1993-1995 годах 9 семей (40 больных) с аутосомно-доминантной ЛЛПерМД, которые были переобследованы нами в 1999-2005гг.; за период 2002-2006 гг. были дополнительно обследованы еще 47 больных (30 пробандов и 17 родственников пробандов) с ЛЛПерМД из «новых» 30 семей (Табл. 1 и 3 ).

Таблица 1.

Распределение больных, обследованных в 1993-2006 гг,

по возрасту, полу и тяжести болезни

обследования Число больных Возраст больных Средний возраст Пол

М : Ж Пр Легкая Средняя Тяжелая Итого


загрузка...