Иммуносупрессивная терапия и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в лечении детей с приобретенной апластической анемией (24.02.2009)

Автор: Новичкова Галина Анатольевна

Инфекция при поступлении

суперинфекция

Терапия преднизолоном и ее влияние на развитие инфекций у пациентов с ПАА. Терапию ГКС - преднизолон до госпитализации в клинику получали 18 (51%) из 35 детей. Медиана длительности терапии составила 17 дней (5-120), медиана суммарной дозы 20 мг/кг (3-240 мг/кг). При сравнительном анализе групп пациентов, получавших и не получавших преднизолон до начала патогенетической терапии ПАА, достоверной разницы в частоте развития жизнеугрожающих и тяжелых инфекции не получено (р = 0,14). Однако, оказалось, что тяжесть инфекции коррелировала с длительностью терапии стероидами. Так, у 13 из 14 пациентов, получивших ГКС ?14 дней, инфекции были жизнеугрожающими, в то время у пациентов, получавших преднизолон менее 2-х недель или не леченых преднизолоном, лишь у половины пациентов развились жизнеугрожающие инфекции (12 из 21), (р=0,0039).

Специфическая терапия пациентов с ПАА, осложненной инфекциями при поступлении. Специфическую терапию ПАА терапию получили 34 из 35 больных: алло-ТГСК -5 и комбинированную ИСТ – 29 человек. Одна пациентка, поступившая с грам (-) сепсисом, септическим шоком, умершая в первые сутки госпитализации, не получала патогенетической терапии.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Четверо из 5 пациентов, получивших аллогенную ТГСК, имели жизнеугрожающие инфекции (инвазивный аспергиллез легких -3, доказанный бактериальный сепсис -1), один ребенок тяжелую инфекцию – язвенно-некротический стоматит. К моменту проведения ТГСК у 3 пациентов инфекция была в активной фазе (все пациенты с ИЛА), у двух пациентов в стадии разрешения.

Медиана длительности интервала «госпитализация –ТГСК» составила 28 дней (9-35 дней). У всех пациентов, получивших ТГСК, отмечено полное разрешение первичной инфекции и восстановление кроветворения. Медиана интервала «ТГСК-приживление трансплантата» составила 18 дней (14-21). Четыре пациента живы, находясь в длительной полной ремиссии ПАА, один пациент умер через 176 дней от проведения ТГСК, причиной смерти была генерализованная ЦМВ-инфекция и тяжелая экстенсивная РТПХ. Характеристика ТГСК у пациентов с ПАА и инфекциями приведена в таблице 39

Таблица 39. Характеристика ТГСК у пациентов с ПАА и инфекциями

Характеристика Значение

Количество пациентов 5

Инфекции жизеугрожающие/тяжелые 4/1

Интервал «госпитализация-ТГСК», медиана (дни) 28 (9-35)

Интервал «ТГСК-приживление трансплантата» 18 (14-21)

Исходы инфекций

- выздоровление

- смерть

Длительность инфекции, медиана, дни 32 (20-64),

Уровень гранулоцитов х 109/л на момент разрешения инфекции 0,8 (0,1-1,5)

Исходы ПАА

Выздоровление/смерть

Длительность наблюдения выживших пациентов, медиана (годы) 5,9 (3,4-6,7)

Комбинированная иммуносупрессивная терапия. Комбинированную ИСТ получили 29 пациентов с ПАА и инфекцией при поступлении: с ЖИ - 20 (бактериальный сепсис - 10, инвазивный аспергиллез - 6, кандидемия - 2, пневмония - 2), с ТИ – 9 человек. Медиана интервала времени от госпитализации до начала ИСТ составила 10 дней (2-174 дней). После первого курса терапии 8 (27,5%) из 29 человек достигли полного и 3 (11%) частичного гематологического ответа. Полное разрешение инфекции отмечено у 21 (72%) из 29 человек.

Второй курс АТГ был проведен 11 пациентам: 7 – из-за отсутствия ГО после первого курса ИСТ, 4 – из-за развития рецидива ПАА. Медиана интервала между первым и вторым курсами АТГ у пациентов с инфекциями составила 146 дней (64 – 787). Эффективный гематологический ответ был достигнут у 6 из 11 пациентов (3- ЧО, 3- ПО). В дальнейшем 3 пациента получили третий курс комбинированной терапии (2-отсутствие ГО после 2 курса, 1- повторный рецидив). Из них два пациента достигли ЧО, у одного ребенка развился третий рецидив заболевания, по поводу чего проведена успешная трансплантация пуповинной крови от сиблинга.

Таким образом, живы 14 из 29 пациентов, получивших комбинированную ИСТ (48,3%) в период течения инфекционного осложнения с медианой наблюдения 6,9 г. (2,7 - 9,4). В длительной полной ремиссии находятся 12 пациентов, двое в частичной ремиссии ПАА. В 8 случаях (5 в сочетании с суперинфекцией) первичная инфекция явилась причиной смерти у пациентов после первого курса ИСТ без достижения критериев минимального ГО. Медиана продолжительности жизни этих пациентов составила 98 (29-222) дней; в течение первых 3-х месяцев терапии умерли 4 ребенка, (в течение первого месяца -1, второго месяца -2, третьего месяца -1). Еще 7 пациентов с полным разрешением первичного инфекционного осложнения в дальнейшем умерли от прогрессии основного заболевания.

Оценка выживаемости пациентов с тяжелыми инфекциями. Всего живы 18 (51,%) из 35 пациентов, имевших тяжелые инфекции к моменту проведения патогенетической терапии ПАА. Умерли 17 (49%) пациентов. Вероятность общей долгосрочной выживаемости у пациентов, поступивших с инфекциями, составила 51% ± 8%, вероятность бессобытийной выживаемости -31% ± 7% (рис. 40). К неудачам терапии отнесены 24 из 36 случаев: 11- смерть (из них 9, связана с инфекцией), 10 – отсутствие ответа на первый курс ИСТ (в дальнейшем 5 умерли), 2 – рецидив ПАА, 1- отторжение трансплантата (ребенок умер).

Рисунок 40. Вероятность общей и бессобытийной выживаемости пациентов с ПАА и инфекциями при поступлении (1998 г.- 2005 г.)

Заключение. В данной работе представлен ретроспективный анализ лечения пациентов с диагнозом приобретенная апластическая анемия из самой крупной и технологически современной детской гематологической клиники России – РДКБ г. Москвы. В работе продемонстрированы эволюция терапевтических возможностей на протяжении 17 лет и результаты различных вариантов терапии ПАА. Вероятность общей 17-летней выживаемости составила 59%; полученный результат нельзя назвать неудовлетворительным, и все-таки он далек от лучших достижений лечения ПАА в современном мире. Именно поэтому мы решили провести сравнительный анализ исходов ПАА в периоды до и после 1998 г, поскольку, начиная с этого времени в клинике в силу улучшения общеэкономической ситуации в России и целевой благотворительной помощи, появилась возможность всем заболевшим детям проводить современную терапию апластической анемии (ТГСК при наличии геноидентичного сиблинга либо комбинированную ИСТ при его отсутствии) . Оказалось, что общая 9-летняя вероятная выживаемость после 1998 года составила 74% против 44% в период 1989 г.– 1997 г., (р=0,00016), результат, который сопоставим с данными ведущих клиник мира. Нами был проведен расчет не только общей, но и бессобытийной или так называемой выживаемости «без неудач», так как этот показатель наиболее точно отражает эффективность проводимой терапии, поскольку при его расчете помимо смерти учитываются еще и такие события, как отсутствие гематологического ответа, рецидив заболевания, развитие вторичных клональных осложнений. EFS оказалась также достоверно выше после 1998 г. - 46%± 4% против 26%±4% до 1998 г. (р=0,029). Анализ результатов терапии с учетом степени тяжести ПАА показал прямую корреляцию результатов терапии и степенью тяжести ПАА, особенно у пациентов, леченных после 1998 г. Возраст пациентов в нашем исследовании не оказал влияния на результаты терапии ПАА.

Сравнение различных подходов терапии показал превосходство ТГСК над иммуносупрессивной терапией (как монотерапией CsA, так и комбинированной терапией «АТГ+CsA.»). Общая выживаемость пациентов, получивших ТГСК в первой линии терапии, оказалась выше, чем у пациентов, получивших ИСТ, но статистически достоверной разницы получено не было. Однако, бессобытийная выживаемость показала статистически значимые различия в пользу ТГСК. Кроме того, оказалось, что разница между общей и бессобытийной выживаемостью при проведении ТГСК в первой линии не была драматической, и составила 71%±7% и 65%± 9%, соответственно. Незначительно отличались между собой показатели общей и бессобытийной выживаемости и в общей группе пациентов, получивших ТГСК (39- в первой линии и 12 – во второй и последующих линиях терапии), которые составили 78% и 71%, соответственно. На результаты ТГСК не оказала влияния степень тяжести ПАА: OS при тяжелых формах заболевания составила 75%, при сверхтяжелых -79%, оба ребенка со среднетяжелой аплазией живы и находятся в полной ремиссии. В то же время, у пациентов, получивших ИСТ, показатели общей и бессобытийной выживаемость значительно разнились между собой. Так, если OS при комбинированной ИСТ составила 67%±4%, при монотерапии CsA - 48%±7%; то EFS составила 37%±4% и 27%± 6%, соответственно. Необходимо отметить, что монотерапия CsA была сопостовимо эффективной с комбинированной ИСТ только у пациентов со среднетяжелой формой ПАА, где OS составила 77%, при тяжелой форме этот показатель был равен 40%, а при сверхтяжелой ПАА лишь 18%. При комбинированной ИСТ общая выживаемость при тяжелой форме ПАА составила 76%, и при тяжелой – 64%. Представленные данные, несомненно, позволяют считать ТГСК терапией выбора в лечении ПАА у детей (при наличии генодентичного сиблинга); при отсутствии совместимого родственного донора терапией первой линии должна быть комбинированная ИСТ.

Одной из целей работы было изучение вероятности и скорости достижения гематологического ответа различного уровня при комбинированной ИСТ. Данный анализ проводился для решения вопроса о сроках перехода ко второй линии терапии в случае неудачного первого курса. Критически важными сроками по данным нашего исследования оказались 100 дней и 6 месяцев, так как именно в эти сроки подавляющее большинство детей достигли минимального и частичного гематологических ответов, соответственно. В работе также показана эффективность повторного курса комбинированной ИСТ: вероятность достижения частичного (59%) и полного (37%) гематологических ответов при проведении второго курса ИСТ была сопоставима с таковыми при проведении первого курса (58% и 51%, соответственно).

В работе также впервые показана важная прогностическая ценность достижения минимального гематологического ответа к 100 дню от начала первого курса комбинированной ИСТ. Вероятность общей выживаемости у пациентов не достигших критериев МО к этому сроку, составила 40 % против 88% у пациентов, достигших МО, (р < 0, 0001). Оказалось, что критически важным является достижение МО и при проведении второго курса терапии. Так, из 23 пациентов, не достигших МО, умерли 15 человек, лишь 6 из 23 пациентов в последующем достигли ПР: 3 из них получили ТГСК (2 от неродственных совместимых доноров и один от родственного не полностью совместимого донора), двое – третий курс комбинированной терапии и один – высокие дозы циклофосфамида. Поскольку медиана достижения МО после второго курса составила 69 дней и только 12 (31%) из 38 пациентов достигли МО после 100 дней, именно этот срок (100 дней) и является, по нашему мнению, определяющим для решения вопроса о проведении детям, больным ПАА, трансплантации ГСК от альтернативных доноров (неродственных HLA-совместимых или родственных не полностью совместимых доноров).

Интересными оказались результаты повторного курса комбинированной терапии рецидивов заболевания, развившихся после успешного первого курса. Все 16 пациентов с рецидивом ПАА, получивших повторный курс комбинированной ИСТ, достигли частичного или полного гематологического ответа, однако в последующем у 5 из них развились повторные рецидивы. Дальнейшая иммуносупрессивная терапия приводила лишь к краткосрочным ремиссиям, и заболевание приобретало хронический рецидивирующий характер.

В данной работе впервые в мире было проведено рандомизированное, прямое сравнение эффективности различных видов АТГ в лечении ПАА: АТГАМ (лошадиный) vs АТГ-Фрезениус (кроличий). Была показана достоверно более высокая эффективность препарата АТГАМ в первой линии терапии. Вероятность достижения частичного гематологического ответа в группе АТГАМа составила 80%, в группе АТГ-Фрезениус -41%, полного ответа 67% и 24%, соответственно. В представленном анализе показана эффективность препарата АТГАМ как в первой, так и во второй линии терапии: из 9, человек, рефрактерных к АТГ-Фрезениус в первой линии и получивших во второй линии терапии АТГАМ, 7 человек достигли частичного (3) или полного (4) гематологического ответа. Препарат АТГ-Фрезениус оказался эффективным во второй линии терапии у 2-х пациентов с рецидивами ПАА, развившихся после курса терапии с использованием АТГАМа.

В работе на основе ретроспективного также показана эффективность и безопасность повторных курсов АТГ от одного вида животного. Из 27 пациентов, получивших повторные курсы препарата АТГАМ (лошадиный), эффективного гематологического ответа достигли 12 (44%) человек, вероятность общей выживаемости после второго курса составила 52%. Признаки сывороточной болезни достоверно реже отмечены после повторного курса терапии: у 19 (70%) человек СБ развилась после первого курса терапии и у 10 (37%) человек после второго курса, разница в результатах статистически значима, (р = 0,028). Вероятно, это связано с длительной, непрерывной иммуносупрессивной терапией CsA, которую получали эти пациенты.

В главе, посвященной гепатит-ассоциированным апластическим анемиям, мы представили данные не только течения и терапевтических возможностях самой апластической анемии, но и особенности клинико-лабораторных характеристик гепатитов, приводящих к развитию АА. В целом, наши данные подтвердили основные черты, являющиеся характерными для гепатитов, предшествующих развитию АА – как правило, это тяжелые поражения печени с высокими показателями аминотрансфераз и билирубина. Как и во всех опубликованных сериях, гепатиты у большинства пациентов были «серонегативными» - лишь в одном случае в сыворотке больного с ГААА были выявлены антитела к вирусу гепатита С на момент диагностики гепатита. Однако, на момент госпитализации пациентов в клинику маркеры вирусного гепатита были выявлены у 4 –х человек, вероятно, это было связано с предшествующей трансфузионной терапией по месту жительства. Наш опыт подтвердил высокую эффективность, как ТГСК, так и комбинированной ИСТ в лечении ГААА: живы на длительных сроках наблюдения все больные, получившие алло ТГСК и 22 из 25 больных с тяжелой и сверхтяжелой АА, получивших современную интенсивную ИСТ. Примечательно, что вероятность достижения полного ответа на первый курс АТГ в группе ГААА была достоверно выше, чем в сопоставимой по возрасту и тяжести аплазии группе пациентов с другими формами приобретенной АА.

Отдельная глава посвящена исследованию терапевтических возможностей и результатам терапии у пациентов с ПАА и тяжелыми инфекциями. Однозначных рекомендаций о правомерности и сроках проведения специфической терапии АА (ТГСК или комбинированной ИСТ) у таких пациентов нет. Однако, не вызывает сомнения, что восстановление миелопоэза оказывает определяющую роль в исходах инфекций. Исследование показало, что, терапия ПАА пациентам с тяжелейшими инфекциями позволило добиться выздоровления половины из них (18 из 35); вероятность общей выживаемости составила 51%. Первичная инфекция явилась причиной смерти 8 (23%) из 35 пациентов, при этом в первые 3 месяца от начала терапии умерли четверо детей, что не подтверждает распространенное мнение о невозможности проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с апластической анемией и тяжелой инфекцией. Анализ зависимости предшествующей терапии преднизолоном и тяжести инфекции показал, что длительная терапия преднизолоном, 2 недели и более, является предрасполагающим фактором для развития особенно тяжелых, жизнеугрожающих инфекций.

Выводы.

Аллогенная ТГСК является наиболее эффективным методом терапии ПАА, вне зависимости от степени тяжести, этиологической принадлежности ПАА и возраста пациентов: вероятность бессобытийной выживаемости у пациентов, получивших ТГСК в первой линии терапии, составила 65%, что достоверно выше, чем у пациентов, получивших комбинированную иммуносупрессивную терапию (ИСТ) - 38%, и монотерапию циклоспорином А (CsA) –27%. Достоверных различий в общей долгосрочной выживаемости при проведении ТГСК и комбинированной ИСТ не выявлено: вероятность общей 17- летней выживаемости составила 71% и 67% соответственно. В то же время в обеих группах продемонстрировано статистически значимое преимущество по сравнению с пациентами, получавших монотерапию CsA, вероятность общей выживаемости которых составила 48%.

ТГСК является эффективным методом терапии у пациентов, не ответивших на ИСТ, или, развившими рецидив после ее проведения. У 11 (92%) из 12 пациентов, получивших ТГСК во 2 линии терапии, достигнуто стойкое приживление трансплантата; все 12 пациентов живы с медианой наблюдения 2,9 г. (0,7 г. -5,8 г.)

Частичный гематологический ответ (ГО) был получен у 61% пациентов, получивших монотерапию CsA с медианой его достижения 133 дня (10-494 дней), полный ГО был получен у 46% пациентов с медианой его достижения 324 дня (28 дн. -1,7г.). Вероятность достижения частичного ГО у пациентов, получивших первый курс комбинированной ИСТ, составила 58%, с медианой ее достижения 97 дней (14дн. – 1,8 г.). Вероятность достижения полного ГО составила 51% с медианой достижения (52 дн. -3,1г.). Вероятность развития рецидива у пациентов, получивших монотерапию CsA и комбинированную ИСТ, составила 25%. Достоверной разницы в длительности достижения частичного и полного гематологического ответа у пациентов, развивших и не развивших рецидивы ПАА после монотерапии CsA и комбинированной ИСТ, не получено.

Степень тяжести ПАА не влияет на результаты ТГСК и оказывает влияние на результаты иммуносупрессивной терапии:

при поведении монотерапии CsA получены достоверно лучшие результаты общей (77%) и бессобытийной (44%) выживаемости при среднетяжелых ПАА в сравнении с тяжелыми (40% и 25%, соответственно) и сверхтяжелыми (18% и 9%, соответственно).


загрузка...