Иммуносупрессивная терапия и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в лечении детей с приобретенной апластической анемией (24.02.2009)

Автор: Новичкова Галина Анатольевна

7 (50%) Р=0,71

3 (17%)

3 (21%) Р=1,0

Проведенные исследования показали, что вариант режима кондиционирования и профилактики РТПХ не повлиял на частоту развития острой РТПХ в целом. Но оказалось, что после 2003 года, когда использовался режим кондиционирования №2 и профилактика отторжения/РТПХ CsA и продленным курсом микофенолатмофетилом, не развилось ни одной тяжелой РТПХ (III – IV стадии) из 8 случаев. В то время как при использовании режима кондиционирования №1 и профилактики отторжения/РТПХ циклоспорином и метотрексатом отмечено 5 тяжелых РТПХ из 14 случаев; разница в результатах приближается к статистически значимой, (р =0,056). В группе пациентов с РТПХ I-II степени умерли 2 из 25 человек, в группе пациентов с РТПХ III-IV степени умерли 3 из 5 человек, разница в результатах статистически значима, (р – 0,021). При этом, все 3 пациента с острой РТПХ III-IV степени умерли в срок до 100 дней после проведения ТГСК, причина смерти во всех случаях была связана с развитием тяжелых инфекционных осложнений (инвазивный аспергиллез -1, бакериальный сепсис -1, генерализованная ЦМВ –инфекция -1). Оба пациента, имевшие острую РТПХ I-II степени умерли через 6 месяцев и 1,5 года после проведения ТГСК, в обоих случаях у пациентов развилась экстенсивная хроническая РТПХ, причиной смерти были также тяжелые инфекционные осложнения.

Анализ летальности: Умерли 11(22%) из 51 пациентов, получивших аллогенную ТГСК. Показано, что структура летальности зависит от сроков приживления костного мозга. Пять пациентов умерло до приживления трансплантата с медианой наблюдения от проведения ТГСК 33 (10-218) дня. После приживления костного мозга смертность была целиком ассоциирована с развитием острой и хронической РТПХ, умерли 6 человек с медианой наблюдения 108 дней (27-535). Медиана времени от проведения ТГСК до летального исхода всех 11 пациентов составила 87 дней (10 -535 дней). Причинами летальных исходов как до, так и после приживления трансплантата были тяжелые грибковые, бактериальные и вирусные инфекции:: 4 (37%) – бактериальный сепсис, 3 (27%) -инвазивные микозы, 3 (27%) – генерализованная CMV-инфекция, 1 (9%) - геморрагический синдром.

Сравнительная эффективность различных вариантов терапии приобретенной ПАА. Вероятность общей выживаемости у пациентов, получивших ТГСК в первой линии оказалась выше в сравнении с пациентами, получившими монотерапию CsA и комбинированную ИСТ, хотя разница в результатах оказалась недостоверной, (р = 0,1, р 0,7), соответственно. Возможно, недостоверность различий в результатах общей выживаемости пациентов, получивших ТГСК и монотерапию CsA, связаны с небольшим количеством пациентов в обеих группах и большим количеством потерянных из-под наблюдения пациентов в группе CsA, которые при построении кривой цензурируются как выжившие. Вероятность общей выживаемости при комбинированной ИСТ оказалась достоверно выше, чем у пациентов, получивших монотерапию CsA, (р =0,002). Вероятность общей выживаемости пациентов, получивших в первой линии терапию преднизолоном, оказалась достоверно ниже, чем пациентов, получивших другие варианты терапии, (р < 0,006), (рис. 29)

Рисунок 34. Вероятность общей выживаемости при различных вариантах первой

линии терапии ПАА

Однако, бессобытийная выживаемость пациентов, получивших ТГСК в качестве терапии первой линии, оказалась достоверно выше, чем пациентов, получивших другую терапию, (рис. 30).

Рисунок 30. Вероятность бессобытийной выживаемости при различных вариантах

первой линии терапии ПАА.

Использование различных видов антитимоцитарного глобулина в лечении детей с приобретенной апластической анемией.

Сравнительная эффективность АТГ-Фрезениус (кроличий) и АТГАМа (лошадиный) в лечении приобретенных апластических анемий у детей.

Результаты терапии. Основные результаты исследования суммированы в таблице 34.

Таблица 34. Общие результаты комбинированной ИСТ с использованием различных видов АТГ

пациенты Контрольная группа (АТГАМ) Экспериментальная группа

(АТГ-Фрезениус)

Получили терапию 32 15 17

живы (%) 25 (78) 12 (80±1) 13 (76±1)

Медиана наблюдения, годы 4,62 4,73 4,62

Смерть (%) 7 (21,8) 3 (20) 4 (23,5)

Минимальный гематологический ответ после первого курса терапии был получен у 21 пациента: 13 в контрольной, 8 в экспериментальной группе; разница в результатах достоверна, (р = 0,027). Достоверной разницы в скорости наступления МО в группах не получено: 28 дней в контрольной группе и 49 дней в экспериментальной группе (р = 0,18).

Частичный гематологический ответ был достигнут у 19 из 21 пациента, достигшего МО: 12 в контрольной группе, 7 в экспериментальной группе; разница в результатах достоверна (р=0,027). Вероятность достижения ЧО оказалась выше у пациентов контрольной группы, (рис. 31). Статистически значимой разницы в скорости наступления ЧО в группах не обнаружено: 61 день в контрольной и 85 дней в экспериментальной группе (р = 0,37).

Рисунок 31. Вероятность достижения частичного гематологического ответа при использовании различных видов АТГ

Полный гематологический ответ был достигнут у 14 из 19 пациентов, достигших ЧО: 10 в контрольной, 4 в экспериментальной группе (р=0,03). Вероятность достижения ПО также оказалась достоверно выше у пациентов контрольной группы, (рис. 32). Статистически значимой разницы в скорости наступления полного ответа в группах нет: 240 дней в контрольной и 195 дней в экспериментальной группе (р = 0,94).

Рисунок 32. Вероятность достижения полного гематологического ответа при использовании различных видов АТГ

Общая выживаемость. Вероятность общей выживаемости в общей группе пациентов составила 77% ± 8%, в контрольной группе 78% ± 11%, в экспериментальной 76% ± 10%, (р = 0,77), (рис. 33).

Рисунок 33. Вероятность общей выживаемости при использовании различных видов АТГ

Бессобытийная выживаемость. Вероятность бессобытийной выживаемости после первого курса терапии в общей группе составила 31%±0,12%: в контрольной группе - 60% ± 12%, в экспериментальной -18% ± 11%, (рис. 34). Несмотря на большие различия в бессобытийной выживаемости разница в результатах статистически лишь приближается к статистически достоверной, что, вероятно, связано с малым количеством пациентов в группах, (р = 0,077). К неудачам терапии отнесены 19 случаев: рефрактерные случаи - 11 (1 в контрольной и 10 в 10 экспериментальной группе), рецидивы – 7 (4 в контрольной 3 в экспериментальной группе), смерть до 180 дня -1 (контрольная группа).

Рисунок 34. Вероятность бессобытийной выживаемости в зависимости от вида АТГ

Результаты терапии второй линии альтернативным препаратом АТГ (cross-over терапия). Из 11 пациентов, рефрактерных к первому курсу терапии, только одна пациентка получала в первой линии терапии АТГАМ, остальные 10 пациентов - АТГ-Фрезениус. Двое из 11 детей, не достигших гематологического ответа к 180 дню (один из контрольной группы, второй из экспериментальной группы), не получили повторный курс: в одном случае из-за отказа родителей, во втором из-за тяжелого состояния пациента (инвазивный аспергиллез легких), оба ребенка в дальнейшем умерли. В результате, при повторном курсе у всех 9 пациентов был использован препарат АТГАМ. Характеристика «cross-over « терапии представлена в таблице 35.

Таблица 35. Характеристика второго курса комбинированной терапии у пациентов, рефрактерных к первому курсу («cross-over» терапия)

Контрольная группа Экспериментальная группа

Рефрактерные к 1-го курсу АТГ 1 (6,6%) из 15 10 (58,8%) из 17

р = 0,0028

Получили cross-over терапию - 9(АТГАМ)

Минимальный ответ - 7

Интервал «начало терапии – МО», медиана, (дни)

134 (18-737)

Частичный ответ - 7


загрузка...