Иммуносупрессивная терапия и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в лечении детей с приобретенной апластической анемией (24.02.2009)

Автор: Новичкова Галина Анатольевна

Хр. диссе-миирован-ный кандидиаз Маленькие перферичекие мишеневидные абсцессы («бычий глаз») в печени и/или селезёнке, обнаруженные на КТ, МРТ или УЗИ; для категории «вероятная грибковая инфекция» дополнительные микробиологические иритерии не требуются

Тактика антимикробной терапии. При постановке диагноза инфекционного осложнения пациентам выполнялся посев крови и назначалась эмпирическая антибактериальная терапия, включавшая комбинацию одного из (-лактамных антибиотиков, активных в отношении синегнойной палочки (пиперациллин/тазобактам в дозе 300 мг/кг/сутки, цефтазидим в дозе 100 мг/кг/сутки, цефепим в дозе 150 мг/кг/сутки, имипенем в дозе 50 мг/кг/сутки, меропенем в дозе 60-120 мг/кг/сутки) и амикацина в дозе 15-20 мг/кг/сутки. При наличии признаков септического шока в стартовую терапию входил ванкомицин в дозе 40 мг/кг/сутки. Стартовая противогрибковая терапия проводилась препаратом амфотерицин В в дозе 1 мг/кг/сутки, либо препаратом кансидас в дозе 70 мг/сут – 1 день и затем 50 мг/сут. Противогрибковые препараты назначались при персистенции лихорадки более 5 суток от начала эмпирической антибактериальной терапии либо при наличии клинических и инструментальных признаков инвазивной грибковой инфекции.

При проведении анализа результатов терапии пациентов с приобретенной апластической анемией использовались следующие критерии:

Минимальный гематологический ответ (трансфузионная независимость) устанавливался при отсутствии потребности в трансфузиях препаратов крови в течение минимум 2-х недель при уровне гемоглобина 70-90 г/л, и тромбоцитов 10-30 х 109/л.

Частичный гематологический ответ или частичная ремиссия устанавливались при уровне гемоглобина 90-110 г/л, тромбоцитов 30-100 х 109/л, гранулоцитов 500-1500 х 109/л, при условии отсутствия терапии ГКСФ как минимум 7 дней.

Полный гематологический ответ или полная ремиссия устанавливались, когда показатели анализов крови соответствовали возрастным нормам: гемоглобин больше 110 г/л, тромбоциты - больше 150 х 109/л, нейтрофилы больше 1,5 х 109/л), при условии отсутствия терапии ГКСФ как минимум 7 дней.

Эффективным ответом на терапию считались только полные и частичные гематологические ответы

Отсутствие гематологического ответа (рефрактерное течение) устанавливались, если не было достигнуто критериев парциального ответа к 180 дню иммуносупрессивной терапии (комбинированной или монотерапии CsA) или не было приживления трансплантата к 40 дню в случае проведения ТГСК

Потеря из-под наблюдения: Больные, о которых вследствие любых причин невозможно было получить сведений после окончания стационарного курса лечения, считались потерянными из-под наблюдения.

Циклоспориновая зависимость устанавливалась в случаях, когда снижение дозы

CsA приводило к повторным эпизодам ухудшения качества гематологического ответа, как минимум, до предыдущей градации (с полного ответа до парциального или минимального, с парциального до минимального). При этом длительность первичного курса лечения должна была составлять не менее 18 месяцев. Возобновление полных терапевтических доз CsA позволяло достигать повторной гематологической ремиссии.

Рецидив ПАА устанавливался в случаях, когда уровень качества гематологического ответа снижался, как минимум, до критериев предыдущей градации (с полного ответа до парциального или минимального, с парциального до минимального). Либо показатели периферической крови соответствовали таковым до начала специфического лечения. При этом исключались критерии определения циклоспориновой зависимости: срок терапии CsA составлял менее 18 месяцев или потеря гематологического ответа наступала после полной отмены CsA.

В группе детей, которые получали CsA в качестве монотерапии, рецидивом считалось выше описанное ухудшение качества гематологического ответа, не коррегируемое возобновлением полной терапевтической дозы CsA.

Критерии оценки эффективности терапии приобретенной апластической анемии. Включали вероятность достижения гематологического ответа и показатели общей и бессобытийной выживаемости.

Общая выживаемость (Overall survival, OS): определена для всех пациентов как продолжительность наблюдения от даты включения в исследование (даты диагноза) до даты смерти от любых причин. В том случае, если было неизвестно, жив пациент или умер на момент окончания исследования, при построении кривой цензурировалась дата последнего наблюдения. Остальные пациенты цензурировались как живые на момент окончания исследования.

Бессобытийная выживаемость (Event-Free-Survival, EFS): определена для всех пациентов как продолжительность наблюдения от даты начала терапии до момента констатации рефрактерности, рецидива, развития вторичного клонального осложнения или смерти от любых причин, в зависимости от того, какое событие наступило первым. Смерть до ожидаемого эффективного ответа была отнесена к ранней смертности: при проведении ТГСК – до 40 дня, при проведении иммуносупрессивной терапии до 180 дня. В том случае, если ни одно из перечисленных событий не наступило к моменту окончания исследования, при построении кривой цензурировалась дата последнего наблюдения в ремиссии; это же правило распространялось на пациентов, выбывших из исследования - цензурировалась дата последнего наблюдения.

Статистический анализ. Для выполнения анализа результатов исследования была создана оригинальная компьютерная база основных показателей на основе программы Microsoft Access 2003 и Microsoft Excel 2003. Вероятность продолжительной выживаемости оценивали по методу Каплана-Майера. При сравнении кривых использовали непараметрический Log-rank критерий. Для анализа данных использовались параметрические (t-критерий Стьюдента) и непараметрические (U-критерий Манна-Уитни) методы статистической обработки, Оценивался уровень достоверности р, различия считались достоверными при р ? 0,05. Анализ результатов проводили с использованием программ для статистической обработки данных, STATISTICA for Windows 7.0 (StatSoft Russia, www.statsoft.ru) и GraphPad Prism.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Основные результаты терапии к моменту завершения исследования представлены в таблице 18.

Таблица 18. Основные результаты терапии 260 пациентов с ПАА (1989 г - 2005 г.)

Исходы Пациенты Длительность наблюдения,

медиана (годы)

Всего 260 4,5

Полная ремиссия

Частичная ремиссия

Рецидив

Живы без ответа

Живы с клональными осложнениями 153 (59%)

4,8 , 10,2

Умерли 91(35%) 9,2 мес

Потеряны из-под наблюдения 16(6%) 5,5 г

У 7 (2,7%) из 260 пациентов развились поздние клональные осложнения: у 6 детей вторичный острый миелолейкоз (ОМЛ) и у одной пациентки тяжелый синдром пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ-синдром). В 5 случаях первой линией терапии была комбинированная ИСТ (CsA+АТГ), у одной пациентки монотерапия CsA и один пациент получал лечение преднизолоном в сочетании со спленэктомией. Медиана длительности от постановки диагноза ПАА до развития клонального осложнения составила 4,75 г (1,7 г.-7,5г.). Умерли 5 пациентов, двое живы (1 – ПНГ-синдром, 1- ОМЛ), обоим пациентам планируется проведение ТГСК от неродственного донора.

В работе проведено сравнительное изучение результатов терапии пациентов с ПАА в различные исторические периоды времени, что связано с качественно различным составом терапии, так, в период после 1998 г, основная часть пациентов получали комбинированную ИСТ и ТГСК. Результаты терапии представлены в таблице 19.

Таблица 19. Основные результаты терапии пациентов с ПАА

в периоды до и после 1998 года

Показатель Всего

1989г.-2005 г. 1989г.-1997 г.

1998г.-2005 г.

Абсолютное количество % Абсолютное количество %

Количество


загрузка...