Клинико-патогенетическое значение нарушений реологических свойств крови при псориатическом артрите и их участие в формировании кардиоваскулярного риска (22.11.2010)

Автор: Коротаева Татьяна Викторовна

Оценивали структурные характеристики стенки крупных артерий на основании измерения толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий (т-КИМ сон. ар.) и бедренных артерий (т-КИМ бедр. ар.), рассчитывали среднюю (ср.) и максимальную (макс.) т-КИМ исследуемых сосудов.

Для анализа полученных данных, поиска взаимосвязи между параметрами АЭ, активности ПсА, длительностью ПсА и псориаза (Пс), СОЭ, С-РБ, ФГ, ФНО-?, ИЛ-6, ИЛ-10, СЭФР и уровнем КВР выполнили корреляционный анализ. Оценивали влияние традиционных факторов КВР (возраст, пол, уровень ХС, ХС ЛВП, САД, наличие диабета и курение), ТГ, показателей клинической активности ПсА, АЭ, С-РБ, ФГ и СОЭ на состояние артериальной стенки.

На заключительном этапе работы изучали влияние базисного противовоспалительного препарата (БПВП) лефлуномид (20 больных ПсА) и генно-инженерного биологического препарата (ГИБП) адалимумаб (18 больных ПсА), назначенных по принципу клинической целесообразности на параметры активности заболевания, АЭ, С-РБ, СОЭ, ФГ и структурные характеристики артериальной стенки (т-КИМ сон. ар. и артериальная ригидность (АР) - только для адалиммумаба).

Клиническая характеристика больных ПсА. В общей сложности в исследование было включено 349 больных РЗ и 200 здоровых доноров.

На первом этапе обследовано 200 здоровых доноров (100 мужчин и 100 женщин) в возрасте от 20 до 59 лет. На втором - 219 пациентов с различными РЗ: 34 больных (27 женщин и 7 мужчин) РА в возрасте от 28 до 52 лет; 65 (9 мужчин и 56 женщин) ССД в возрасте от 15 до 78 лет, 120 (70 мужчин и 50 женщин) ПсА в возрасте от 22 до 58 лет, у 12 из них имелись рентгенологические признаки ишемического некроза бедренных головок, у 46 – остеолиза суставных поверхностей.

На 3 этапе подробно обследовано 130 больных ПсА (79 мужчин и 51 женщин), средний возраст – 43 (34; 49) лет (от 20 до 62), средняя длительность ПсА – 7(2,5; 13) лет (от 2 мес. до 42 лет), Пс – 15 (0; 49) лет (от 5,5 до 26 лет), соответствующим критериям Moll/Wright (1973) и критериям CASPAR, 2006 [Moll J. M. H., Wright V., 1973; Taylor W. et al., 2006].

У всех пациентов к моменту включения в исследование отсутствовали клинические признаки ССЗ, обусловленных атеросклерозом. У 2 пациентов установлен диагноз ИБС (стенокардия напряжения). У 82 из них отмечался асимметричный полиартрит, у 33 – олигоартрит, у 6 – преимущественно поражение дистальных межфаланговых суставов кистей и стоп, у 4 – ревматоидоподобная форма заболевания, у 5 – мутилирующий артрит. У 58 пациентов к моменту осмотра или в дебюте заболевания отмечался острый дактилит пальцев кистей и/или стоп. У 1 больной с ПсА, начавшимся в детском возрасте, отмечался рецидивирующий увеит справа. У 46 больных были выявлены рентгенологические признаки остеолиза костей различной локализации (концевые фаланги первых пальцев стоп, шиловидный отросток, межфаланговые суставы кистей и стоп).

Учитывая то, что часть исследования посвящена КВР, а пол является одним из традиционных факторов риска, параметры активности ПсА и гомеостаза оценивали отдельно у мужчин и женщин.

Большинство пациентов, включенных в исследование (54,9 %), имели высокую активность заболевания по уровню DAS, больные с умеренной степенью активности составили примерно одну треть выборки – 31,4 %, с низкой активностью - 13,7 %.

Методы исследования. Активность периферического артрита устанавливали в соответствии с международными стандартами и рекомендациями [Kavanaugh A., Cassel S., 2005; Gladman D. et al., 2005]. Оценивали Индекс Ричи (ИР) – суммарную степень выраженности пальпаторной болезненности каждого сустава (в тазобедренных суставах определяли только боль при пассивных движениях). Кроме того, пациент самостоятельно отмечал интенсивность боли в суставах (ОБП) и активность заболевания (ОЗП) за последнюю (до осмотра) неделю на Визуальной аналоговой шкале (ВАШ, мм). Во время осмотра врач оценивал активность заболевания по той же шкале (ОЗВ, ВАШ, мм). Величину ЧПС, ИР, ОЗП использовали в дальнейшем для расчета композитного индекса активности ПсА DAS по формуле:

DAS = 0,54· ? (ИР)+0,065·(ЧПС)+0,330·ln(СОЭ)+0,0072·(ОЗП) (1);

Энтезопатии оценивали с помощью Лидского индекса энтезопатий (Leeds Enthesitis Index, LEI), который определяется на основании выраженности боли при пальпации в баллах от 0 до 3 (0 - нет боли, 1 - слабая, 2 – умеренная, 3 - сильная) в 3 парных точках прикрепления энтезисов: латеральный надмыщелок плечевой кости, левый и правый; медиальный мыщелок бедренной кости, левый и правый; место прикрепления ахиллова сухожилия к пяточной кости, слева и справа [Healy P.J., Helliwell P., 2008].

Для оценки активности псориаза сначала оценивали общую площадь псориатического поражения кожи в % (BSA), исходя из правила, что 1 ладонь пациента соответствует 1% площади поверхности тела. При BSA?3%, определяли индекс активности псориаза (Psoriasis Activity Score Index - PASI) в баллах от 0 до 72 [Fredriksson T., Pettersson U., 1978].

Критерии ответа на терапию для ПсА PSARC (Psoriatiс Arthritis Response Criteria) включали оценку следующих показателей: счет болезненных суставов из 78 по 4-х балльной шкале (от 0 до 3 максимально 234 балла), счет припухших суставов из 76 по 4-х балльной шкале (от 0 до 3 максимально 228 баллов), общая оценка активности ПсА пациентом и врачом по 5 - балльной шкале Likert- «отлично», «хорошо», «удовлетворительно», «плохо», «очень плохо» [Mease P. et al., 2005].

Критерии эффективности терапии ACR (American College of Rheumatology), модифицированные для ПсА [Mease P. et al., 2001], включают: динамику количества болезненных суставов из 78, количества припухших суставов из 76, общей оценки активности ПсА врачом по ВАШ (мм) и пациентом по ВАШ (мм), оценки интенсивности боли в суставах за последнюю неделю пациентом по ВАШ (мм), HAQ (Health Assessment Questionnaire), острофазовых показателей СРБ/СОЭ. ACR 20, 50, 70 - уменьшение на 20%, 50% и 70% ЧБС и ЧПС и любых трех из пяти последних показателей.

У каждого пациента определяли наличие традиционных факторов КВР (пол, возраст, уровень общего холестерина и липопротеидов высокой плотности, величина систолического артериального давления, наличие сахарного диабета и курение), которые оценивали по специальной таблице в баллах. Полученные баллы суммировали и по шкалам, отдельно для мужчин и женщин, определяли относительный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний по градациям – «низкий риск» - 1 балл, «ниже среднего» - 2 балла, «средний» - 3 балла, «выше среднего» - 4 балла, «высокий риск» - 5 баллов. Затем устанавливали соответствующий Фремингемский риск - суммарный 10 - летний риск развития ИБС (все клинические формы) и абсолютный тяжелый 10-летний риск развития сердечно-сосудистых катастроф (фатальный инфаркт миокарда и сердечно-сосудистая смерть) - и оценивали по трем категориям: низкий - <10%, средний – 10% - 20 %, высокий - >20%. [Wilson D. et al., 1998; Grundy S. et al., 1999].

Для определения риска смерти от ССЗ, обусловленных атеросклерозом, использовали европейскую шкалу SCORE [Tobin A.M. et al., 2010]. Значение суммарного риска по шкале SCORE определяли по категориям: 1% - низкий, 1% - 5% -умеренный, ?5 % - высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Фремингемский и риск по шкале SCORE <1% определяли как очень низкий риск.

При оценке состояния сосудистой стенки использовали следующие параметры: т-КИМ сон. и бедр. артерий и АР. Измерение т-КИМ сон. ар. проводили методом дуплексного сканирования общих сонных артерий линейным датчиком с частотой излучения 7,5 МНz на аппарате «Voluson 730 Expert (Австрия)» с двух сторон в трех точках: общая сонная артерия – 10 мм. до луковицы; 5-10 мм. краниальнее от начала луковицы; внутренняя сонная артерия – 10 мм. после разветвления. Вычисляли среднее (ср.) и максимальное (макс.) значение т-КИМ. Определяли вышеприведенные характеристики для бедренной артерии.

Нормой для т-КИМ сон. ар. считали величины, полученные в РФ в ходе реализации проекта ВОЗ MONICA в городской популяции г. Новосибирска: для мужчин т-КИМ сон. ар. макс. – 0,9 мм, для женщин – 0,8 мм [Рогоза А. Н. и др., 2008]. Нормальным значением для т-КИМ бедр.ар. ср. считали 1,1 мм [Кардиология. Национальное руководство, 2007].

АР исследовали двумя методами:

- объемная дигитальная фотоплетизмография с измерением индекса ригидности (ИРГ, м/с) и индекса отражения (ИО, %);

- допплерометрия с измерением скорости распространения пульсовой волны аорты на каротидно-феморальном сегменте (СРПВ аорты, м/c) (Micromedical, Великобритания).

Учитывали, что ИРГ связан со скоростью распространения пульсовой волны в крупных артериях, а ИО - с тонусом мелких артерий (артериол) [Рябиков А. Н. и др., 2007].

При изучении агрегации эритроцитов измеряли следующие параметры:

- время образования линейных АЭ (т. е. «монетных столбиков») – Т1 (с);

- прочность самых крупных агрегатов (главный показатель гиперагрегационного синдрома) - I2.5 (%);

- гидродинамическая прочность АЭ – ? (с-1);

- общая скорость образования АЭ - Kt (с-1).

Необходимо отметить, что показатель времени T1, соответствует скорости образования только линейных АЭ, в то время как величина Kt (с-1) отражает общую скорость образования спонтанных АЭ, т. е. не только линейных, но и трехмерных образований эритроцитов.

Агрегационные свойства проб крови определяли на эритроагрегометре конструкции Квартального Л.А., Фирсова Н.Н. (заявка на изобретение № 2008111932/14 от 01.04.2008 г., дата публикации заявки 10.10.2009 Бюл. № 28) с рабочей кюветой, состоящей из внутреннего неподвижного цилиндра с источником и приемником света (длина волны 630 нм), и вращающимся наружным цилиндром. Теоретическое обоснование процессов агрегации и дезагрегации эритроцитов, а также опытный образец эритроагрегометра для настоящего исследования разработаны д.б.н. проф. Фирсовым Н.Н. (РГМУ им. Н. И. Пирогова).

Для расчета средних нормальных значений основных параметров АЭ агрегометрию проводили в 200 образцах крови здоровых доноров обоего пола поровну дважды - с Hсt нат. и Hсt станд., затем сравнивали и рассчитывали средние значения для каждого параметра АЭ.

Для оценки влияния пола, возраста, некоторых белков плазмы крови на основные показатели реологических свойств крови в норме в 160 образцах крови, кроме параметров АЭ [T1, I2,5, ?] измеряли также уровни иммуноглобулинов (IgG и IgM, г/л) и фибриногена (Фг, г/л). Полученные данные сравнивали между собой в возрастных группах 20-29, 30-39, 40-49, 50-59 лет по 40 человек обоего пола поровну.

Необходимо отметить, что измеряемые на эритроагрегометре параметры [T1, I2,5 ?, Kt] предложены в качестве стандартных для оценки состояния агрегации эритроцитов в клинике и представлены в Соглашении Российских специалистов по клинической гемореологии об использовании унифицированных методов, оборудования, терминов, понятий, единиц измерения и записи результатов гемореологического обследования пациентов, принятом на Международной Конференции «Гемореология и Микроциркуляция», Ярославль, 28-29 июля 2003 г. [Формализованный протокол.., 2003].

Биохимическое исследование крови проводили на автоматическом анализаторе Express Plus (Bayer, Германия). Измеряли концентрации глюкозы (ммоль/л), триглицеридов (Тг, ммоль/л), ОХС (ммоль/л) - энзиматическим колориметрическим методом, ХС ЛВП (ммоль/л) – прямым иммунотурбидиметрическим.

В сыворотке крови измеряли концентрацию С-РБ (мг/л) методом иммунонефелометрии (BN, ProSPEC, Siemens), нормой считали величину до 5 мг/л и в плазме крови - фибриногена (г/л) коагулометрическим методом на анализаторе Sysmex CA-500 (Япония), нормой считали уровень от 2 до 4 г/л.

Определение цитокинового профиля. Измерение уровней ФНО-? (пг/мл), ИЛ-6 (пг/мл), ИЛ-10 (пг/мл), СЭФР (пг/мл) в сыворотке крови выполняли с использованием технологии Х-MAP на приборе BioPlex-200 (Панель Human 27-Plex Bio-Rad, США). Контролем служили образцы крови здоровых доноров (16 человек), сопоставимых по полу и возрасту.

Схемы применения лекарственных средства в лечении ПсА. Использовали лефлуномид и адалимумаб, препараты назначали пациентам с активным ПсА по принципу клинической необходимости.

Лефлуномид применяли у больных с активным псориатическим полиартритом, т. е. при наличии не менее 5 припухших и болезненных суставов, и предшествующей неэффективностью базисной и/или нестероидной противовоспалительной терапии. Препарат использовали по стандартной схеме: сначала в течение 3-х дней в нагрузочной дозе по 100 мг/сут, далее по 20 мг/сут в течение 6 мес. Клинический и реологический контроль осуществляли – до лечения, через 2, 4 и 6 мес. после начала лечения, а также через 1 мес после окончания терапии (7 мес).

Адалимумаб. В наблюдение было включено 18 пациентов (12 женщин, 6 мужчин) c ПсА, соответствующим критериям СASPAR, 2006 [Taylor W. et al., 2006] с неэффективностью предшествующей стандартной терапии (прием нестероидных противовоспалительных препаратов сочетании с внутрисуставными инъекциями глюкокортикоидов или одного или двух базисных противовоспалительных препаратов), наличием не менее 5 болезненных и припухших суставов, без клинических признаков ИБС и инсульта.

АДА вводили в дозе 40 мг подкожно 1 раз в 2 недели в течение 12 недель. Активность ПсА определяли на основании числа болезненных и припухших суставов (ЧБС/ЧПС78/76). По ВАШ оценивали ОЗП, ОЗВ, рассчитывали ИР и DAS. Определяли уровни С-РБ, СОЭ, ОХС и ТГ, рассчитывали величины ХС ЛНП и ХС ЛВП, коэффициент атерогенности (КА) по Климову. Исследовали параметры АЭ, рассчитывали общую среднюю степень тяжести реологических нарушений. Оценивали состояние сосудистой стенки путем измерения т-КИМ общ. сон. арт. и АР.


загрузка...