ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ И КЛИНИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ОТЕЧЕСТВЕННОГО С1-ЭСТЕРАЗНОГО ИНГИБИТОРА ПРИ СИСТЕМНОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ (22.06.2009)

Автор: Лазарева Наталья Борисовна

ЦНС Прогрессирование нарушения функции ЦНС отсутствует 1

ЖКТ Усиление выраженности динамической кишечной непроходимости отсутствует 1

Желудочно-кишечное кровотечение отсутствует 1

Мочевыделительная система Олигоанурия, требующая проведения гемодиализа отсутствует 1

Послеоперационные осложнения Расхождение краев послеоперационной раны отсутствует 1

Несостоятельность шва в месте постановки абдоминального дренажа отсутствует 1

Исход заболевания Смерть отсутствует 4

Результаты, полученные в ходе исследования, свидетельствуют о том, что введение экзогенного С1-ингибитора больным сепсисом приводило к повышению его активности как минимум в течение пяти дней. Время превышения верхней границы 95% интервала здоровых добровольцев составило 16, 4 (6,6- 37,7) дней, кроме того, препарат характеризовался наличием длительного периода полувыведения –около 3,6 дней. В то же время максимальная активность С1И была достигнута уже после первого введения. Полученные данные позволяют выбрать более удобный режим дозирования – вместо предложенной ранее схемы 6000 – 3000 – 2000 – 1000 МЕ каждые 12 часов [Hack et al., 1993], возможно введение 6000-6000 МЕ препарата 1 раз в сутки с интервалом в 24 часа.

Результаты исследования дают основание рассматривать исходную активность С1И в качестве предиктора состояния системы комплемента (концентрация С3 и С4 компонентов) у больных сепсисом, а также величины AUC0-10дней.

Течение различных по этиологии и локализации первичного очага инфекционных заболеваний у всех пациентов, включенных в исследование, характеризовались развитием неконтролируемого системного воспаления, на что указывали клинические признаки (септический шок, синдром полиорганной недостаточности, синдром системного воспалительного ответа), а также высокие концентрации воспалительных биомаркеров - С-реактивного белка, интерлейкина-6 и прокальцитонина.

Среди больных, получавших инфузии препарата С1-эстеразного ингибитора, отмечалась тенденция к уменьшению летальности, по сравнению с контрольной группой, на что указывает характер данных, полученных при статистическом анализе с применением метода Каплана-Майера.

На истощение системы комплемента в результате повышенного потребления указывали снижение значений С4, С3, С1-эстеразного ингибитора в начале исследования до введения препарата С1И, наблюдавшиеся в рамках неконтролируемой системной воспалительной реакции.

Внутривенное введение препарата С1-эстеразного ингибитора приводило к повышению активности С1-эстеразного ингибитора в системном кровотоке уже в течение первых 30 минут после окончания инфузии.

ВЫВОДЫ И ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Выводы:

Предложена модель экспериментального сепсиса для изучения фармакологической активности С1-эстрезного ингибитора.

Выявлено достоверное увеличение выживаемости животных при введении С1-эстеразного ингибитора в условиях потенциально летальной эндотоксемии. Введение С1-эстеразного ингибитора способствовало уменьшению синтеза цитокинов и системного воспаления.

Исследование токсичности готовой лекарственной формы С1И в условиях острого, субхронического эксперимента показало, что лекарственная форма С1И хорошо переносится животными и не влияет на гематологические показатели, а также на функциональное состояние основных

органов и систем организма подопытных животных и не вызывает местнораздражающего действия.

По результатам проведенных исследований установлено, что С1И не обладает мутагенными свойствами, в диапазоне испытанных доз и схем сенсибилизации С1И не проявляет аллергизирующих свойств. В испытанных дозах и схемах сенсибилизации С1И не влияет на клеточный иммунитет в реакции гиперчувствительности замедленного типа у мышей. Не обладает репротоксичностью.

У пациентов с сепсисом наблюдался «функциональный» дефицит С1-ингибитора, что подтверждает прямая корреляция исходного содержания С1-эстеразного ингибитора 1,66МЕ (0,96-2,65МЕ) c С3 (r=0,481; p<0,05) и С4 (r=0,483; p<0,05) компонентами системы комплемента и достоверно меньшие значения активности С1-эстеразного ингибитора у здоровых добровольцев 1,21МЕ(0,49-1,87МЕ), (р=0,001). Степень дефицита С1-эстеразного ингибитора ассоциируется с тяжестью сепсиса, о чем свидетельствует обратная корреляция исходного содержания С1-эстеразного ингибитора с уровнем тяжести состояния по шкале SAPSII (r=-0,561, p<0,05).

Фармакокинетические кривые после однократного введения 6000 МЕ С1-эстеразного ингибитора отличались от традиционных кривых, характерных для внутривенного введения низкомолекулярных ЛС. Тяжесть системного воспаления у больных сепсисом влияла на характер изменений фармакокинетических параметров С1-эстеразного ингибитора – ?% активности после первого введения ассоциировался с более низким исходным уровнем С1-эстеразного ингибитора (r=-0,635; p<0,01) и с более высокой исходной концентрацией РСТ (r=-0,6; p<0,05).

Введение экзогенного препарата С1-эстеразного ингибитора сопровождалось повышением системной активности С1-эстеразного ингибитора у больных сепсисом, Сmax0-28дней 2,98 МЕ/мл (2,02-4,41МЕ/мл) при Tmax0-28дней 8 часов (5мин-120 часов) достигалась уже после первой инфузии 6000 МЕ препарата. Терминальный участок фармакокинетической кривой адекватно описывался линейной кинетической моделью. При этом период полувыведения С1-эстеразного ингибитора у больных сепсисом составил – 88,9 часа (32,9-215,7 часов).

Среди больных, получавших инфузии С1И, отмечалась тенденция к уменьшению летальности, по сравнению с контрольной группой, на что указывает характер данных, полученных при статистическом анализе с применением метода Каплана-Майера.

У больных сепсисом на фоне введения С1И отмечался рост концентрации С3, С4, наряду со снижением уровня С-реактивного белка и ИЛ-6.

Максимальный прирост активности С1-эстеразного ингибитора после инфузии препарата наблюдался у пациентов с изначально более низким уровнем С3 в системном кровотоке, на что указывает обратная корреляция между исходной концентрацией С3 и AUC CINH0-t.

Практические рекомендации:

У больных сепсисом рекомендуется проводить мониторинг концентрации РСТ, С3 и С4 компонентов системы комплемента и активности С1-эстеразного ингибитора для выявления пациентов с выраженным дефицитом С1-эстеразного ингибитора, которым показано назначение С1-эстеразного ингибитора.

Для оценки фармакологической активности лекарственных средств, применяемых в терапии сепсиса, рекомендуется использовать экспериментальную модель, предложенную в данной работе.

Учитывая длительный период полувыведения препарата рекомендуется оптимизация методов введения С1-эстеразного ингибитора у больных сепсисом – двукратное внутривенное введение 6000МЕ С1-эстеразного ингибитора с интервалом в 24 часа, вместо предложенной ранее схемы: 6000-3000-2000-1000МЕ через каждые 12 часов.

Использование С1-эстеразного ингибитора может быть рекомендовано у больных сепсисом в составе комплексной терапии.

При проведении терапии С1-эстеразным ингибитором необходимо проведение мониторинга безопасности.

Список научных работ:

Игонин А.А., Лазарева Н.Б., Кукес В.Г. Глюкокортикостероиды в современной терапии сепсиса.// Фармация.- 2004- №3.- С.48-51.

N.Lazareva, V.Arkhipov. Epidemiology of antibiotics prescribtion for treatment of hospital-aquired pneumonia (HAP) in ICU. European Respiratory Journal, Volume 24, Supplement 48, September 2004,-P.547.

A.A.Igonin, V.W.Armstrong, N.Lazareva, E. Wieland, M.Oellerich. Expression of stress genes in circulating leucocytes: response to the systemic inflammation in patients with severe pneumonia. European Respiratory Journal, Volume 24, Supplement 48, September 2004,-P.231.

Лазарева Н.Б., Игонин А.А. Актуальные вопросы фармакотерапии сепсиса и септического шока.//Лечащий врач.-2004-№8.-С.68-70.

Попова О.П., Кузнецова А.А., Пальцева Е.М., Игонин А.А., Лазарева Н.Б., Потапова Ю.В., Дрожжин А.П.., Иванов А.А. Изучение острой токсичности и переносимости препарата Бицизар® (С1-эстеразный ингибитор).//Материалы пятой международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств», М.,-2005-С.132.

Попова О.П., Кузнецова А.А., Пальцева Е.М., Игонин А.А., Лазарева Н.Б., Потапова Ю.В., Дрожжин А.П.., Иванов А.А. Влияние препарата Бицизар® (С1-эстеразный ингибитор) на выживаемость животных в условиях экспериментального сепсиса.//Материалы пятой международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств», М.,-2005-С.133.

Молекулярные механизмы нежелательных эффектов лекарственных средств (монография). Под ред. М.А.Пальцева, В.Г.Кукеса, Р.У.Хабриева. Глава 8. Проблема нежелательных побочных эффектов в антимикробной химиотерапии. В.П.Фисенко, Н.Б.Лазарева, В.К.Прозорова. С.137-153., М., «Русский врач», 2005.


загрузка...