Первая отечественная кандидатная анти-ВИЧ/СПИД-вакцина: иммунологический мониторинг и испытания (22.06.2009)

Автор: Гудима Георгий Олегович

В России накоплен большой опыт испытаний вакцинных препаратов, существуют соответствующие учреждения и службы, имеется нормативно-правовая база. Однако клинических испытаний вакцин против ВИЧ-инфекции/СПИДа в нашей стране ранее не проводилось. В связи с этим, важной задачей организации клинических испытаний вакцины «ВИЧРЕПОЛ» стала разработка программы испытаний, необходимой документации и методических приемов, адаптированных именно для анти-ВИЧ/СПИД-вакцин.

Это было тем более важно потому, что вакцина «ВИЧРЕПОЛ» относится к конъюгированным полимер-белковым вакцинам – новому оригинальному классу вакцинных препаратов, не имеющих аналогов в мировой практике. В процессе решения этой задачи была проведена отработка методических приемов информативного контроля экспериментальных вакцин против ВИЧ-инфекции/СПИДа, пригодных как для клинических испытаний соответствующих кандидатных препаратов, так и для их лабораторных исследований (доклинических испытаний).

Был подготовлен комплект документации, полностью соответствующий нормативным требованиям «Надлежащей клинической практики (GCP)», которая принята в Российской Федерации в качестве государственного стандарта. В комплект вошли: «Протокол клинических испытаний», «Брошюра исследователя», «Информация для добровольца», «Форма информированного согласия», «Индивидуальная карта добровольца», «CV главного исследователя», страховой полис. Документы успешно прошли экспертизу в ГИСК им. Л.А.Тарасевича Роспотребнадзора, Комитете по медицинским иммунобиологическим препаратам, Комитете по этике при Федеральном органе контроля качества лекарственных средств и были утверждены. На основании положительных решений перечисленных инстанций Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития было выдано разрешение на проведение I фазы клинических испытаний вакцины «ВИЧРЕПОЛ».

В соответствии с Российскими и международными нормативными требованиями к проведению клинических исследований с участием человека в качестве субъекта исследования, в протоколе клинических испытаний был предусмотрен полный комплекс мероприятий по защите прав добровольцев, в том числе вопросы конфиденциальности участия в клинических испытаниях и медицинское страхование исследования. Особое внимание было уделено вопросу защиты добровольцев от возможных неблагоприятных последствий, связанных с временной ложной ВИЧ-положительностью (наличие антител против ВИЧ), обусловленной действием исследуемой вакцины. С этой целью в протокол клинических испытаний был включен алгоритм дифференциальной диагностики, позволяющий отличить иммунный ответ, вызываемый вакцинацией, от иммунного ответа, вызываемого ВИЧ-инфекцией. Добровольцу выдавалась справка, в которой подтверждалось его участие в клинических испытаниях, проводимых в соответствии с официальным разрешением Росздравнадзора, а также подтверждалось отсутствие у него ВИЧ-инфекции, несмотря на наличие анти-ВИЧ-антител.

Формирование когорты добровольцев

Формирование когорт добровольцев является одним из наиболее трудных и ответственных аспектов организации клинических испытаний анти-ВИЧ/СПИД-вакцин. На этапе I фазы клинических испытаний задача привлечения добровольцев осложняется низкой мотивацией здоровых ВИЧ-неинфицированных людей для участия в испытаниях анти-ВИЧ/СПИД-вакцин, а также бытующим среди подавляющего большинства населения настороженного или отрицательного отношением ко всему, что связано с ВИЧ-инфекцией, в том числе и к участию в клинических испытаниях. В связи с этим приобретала особую важность объективная информация об исследуемом препарате, положении дел в области исследования анти-ВИЧ/СПИД-вакцин, отсутствии опасности инфицирования через вакцину, а также о важности разработки вакцин для борьбы с эпидемией ВИЧ-инфекции/СПИДа. Кроме того, одним из необходимых условий включения добровольца в клинические испытания является возможность выполнения им протокола исследования, то есть регулярного посещения центра клинических испытаний в течение длительного времени (13 месяцев, 12 визитов в соответствии с «Протоколом клинических испытаний вакцины «ВИЧРЕПОЛ»).

В Российской Федерации уже была попытка формирования когорты добровольцев в связи с исследованиями в области ВИЧ-инфекции. Такая когорта была собрана в Санкт-Петербурге для эпидемиологических исследований. Однако важно отметить, что при организации клинических исследований анти-ВИЧ/СПИД-вакцин характерной и принципиально важной особенностью формирования когорт является мотивация добровольцев к участию в клинических испытаниях. Как показали зарубежные исследования и наш опыт, этот фактор существенно затрудняет привлечение добровольцев.

Рис. 1. Формирование когорты добровольцев для участия в клинических испытаниях вакцины «ВИЧРЕПОЛ» (I фаза).

При формировании когорты добровольцев для клинических испытаний вакцины «ВИЧРЕПОЛ» (рис.1) только около 20% (65 человек) от общего числа обратившихся лиц (298 человек) были приглашены на собеседование. Остальные либо отказались, либо не подходили по критериям включения/исключения (например, были ВИЧ-инфицированными или по каким-либо причинам не могли выполнять протокол исследования). После личного собеседования были отобраны 17 добровольцев, которые после соответствующего медицинского обследования и подписания информированного согласия были включены в клиническое исследование. Двое участников впоследствии (после 3-го визита) вышли из исследования по собственному желанию без объяснения причин. Остальные 15 добровольцев полностью завершили протокол клинических испытаний. Таким образом, стабильность когорты составила 87%, что является высоким показателем.

30 человек, которые принципиально были готовы к участию в I фазе клинических испытаниях вакцины «ВИЧРЕПОЛ», отложили свое участие в них по объективным причинам и выразили желение принять участие в последующих клинических испытаниях. Тем самым были заложены основы формирования когорты добровольцев на перспективу – для проведения II фазы клинических испытаний вакцины «ВИЧРЕПОЛ» (разумеется, следует понимать, что к моменту набора добровольцев в клиническое исследование желание участвовать может и измениться). Наиболее эффективным оказалось привлечение добровольцев из дискордантных пар (один партнер инфицирован ВИЧ, другой – нет).

Важным аспектом формирования когорты стало исследование мотивов участия и отказа от участия в клинических испытаниях. Основной причиной (мотивом) для участия добровольцев в клинических испытаниях было стремление помочь ВИЧ-инфицированным людям (65%), в том числе из близкого окружения (41%). Далее следовало желание внести вклад в научные исследования по созданию анти-ВИЧ/СПИД-вакцин (35%). Возможность получить иммунную защиту против ВИЧ-инфекции была отмечена как основной мотив в 18% случаев. Бесплатная страховка и медицинское обследование, а также получение вознаграждения не были определяющим причинами для участия в клинических испытаниях (4%) (табл. 3).

20% (13 из 65) отказались от участия в клинических испытаниях на этапе отбора. В качестве причин отказа названы (в порядке убывания): сомнение в безопасности вакцины и опасение получить ВИЧ-инфекцию (61%), боязнь побочных эффектов (30%), опасение ложной ВИЧ-позитивности в результате вакцинации (15%), невозможность выполнять протокол испытаний (7%), низкое вознаграждение (2%). В 15% случаев причины отказа не объяснялись. 30 человек не отказались от участия в клинических испытаниях, но приняли решение включиться в них в будущем (II фаза клинических испытаний вакцины «ВИЧРЕПОЛ» или I фаза испытаний других кандидатных вакцин против ВИЧ-инфекции/СПИДа). Преимущественными причинами такого решения были планируемая беременность или временная невозможность выполнять протокол испытаний.

Табл.3. Мотивы участия и отказа от участия в клинических испытания вакцины «ВИЧРЕПОЛ».

Мотивы участия: Мотивы отказа:

Помощь ВИЧ-инфицированным людям (65%), включая лиц из ближайшего окружения (муж, жена, дети, знакомые) (41%)

Вклад в научные исследования по созданию анти-ВИЧ/СПИД-вакцин (35%)

Возможность получить иммунную защиту против ВИЧ-инфекции (18%)

Бесплатная страховка и медицинское обследование, получение вознаграждения (4%) Сомнения в безопасности вакцины и боязнь получить ВИЧ-инфекцию (61%)

Боязнь побочных эффектов (30%)

Боязнь ложной ВИЧ-серопозитивности (15%)

Невозможность выполнять протокол испытаний (7%)

Низкое вознаграждение (2%)

Необъясненные причины (15%)

Некоторые ВИЧ-инфицированные добровольцы, которые не могли быть включены в клинические испытания I фазы, высказали желание принять участие в испытаниях терапевтических свойств вакцины «ВИЧРЕПОЛ». Таким образом, создается основа когорты для клинических исследований в области терапевтической вакцинации. Однако необходимо отметить, что для подобных исследований потребуется тщательная проработка критериев включения/исключения, связанная, в частности, с такими параметрами, как динамика вирусной нагрузки, состояние иммунной системы, прием антиретровирусных препаратов.

Таким образом, в процессе проведения I фазы клинических испытаний вакцины «ВИЧРЕПОЛ» была создана первая в России стабильная когорта добровольцев для клинических испытаний анти-ВИЧ/СПИД-вакцин, а также заложены основы формирования когорт добровольцев для участия в дальнейших клинических исследованиях как вакцины «ВИЧРЕПОЛ», так и других кандидатных анти-ВИЧ/СПИД-вакцин и микробицидов.

Безопасность и переносимость вакцины «ВИЧРЕПОЛ»

Основным результатом I фазы клинических испытаний вакцины «ВИЧРЕПОЛ» следует считать достижение первичной конечной точки исследования: была продемонстрирована безопасность и хорошая переносимость исследуемого препарата для человека.

В процессе проведения испытаний ни у одного добровольца не было зарегистрировано кратковременных и отсроченных неблагоприятных явлений, которые могли бы быть связаны с иммунизацией и послужить причиной вывода добровольца из клинического исследования.

Все добровольцы отмечали хорошую переносимость вакцины. Неприятных субъективных ощущений в результате вакцинации не отмечалось, за исключением небольшой болезненности в момент инъекции. Также не были отмечены такие неблагоприятные явления, как боль в месте введения вакцины, покраснение в месте введения вакцины; затвердение в месте введения вакцины, повышение температуры, озноб, тошнота, недомогание, миалгия, артралгия, головная боль, сыпь, лихорадка и др. (перечень включен в Протокол клинических испытаний).

На протяжении всего срока исследования отклонения клинических лабораторных показателей от нормы обнаруживались достаточно редко (табл.4). При клиническом анализе мочи отмечено 4 случая появления оксалатов (у 2 добровольцев) и фосфатов (у 4 добровольцев). При биохимическом анализе крови у некоторых добровольцев были зафиксированы случаи транзиторного повышения уровня трансаминаз (повышение уровня АлАТ - 16 случаев у 7 добровольцев; повышение уровня АсАТ – 16 случаев у 4 добровольцев).

Выявленные отклонения не имели связи с вакцинацией, не нарастали прогрессивно в течение вакцинации и не потребовали исключения добровольцев из исследования. Важно отметить, что средние значения основных биохимических показателей безопасности (уровни креатинина в сыворотке крови, уровни трансаминаз) в каждой группе во время каждого визита соответствовали диапазону нормальных величин или же были близки к ним (рис. 2).

Табл.4. Частота зафиксированных отклонений общеклинических показателей от нормы при иммунизации добровольцев вакциной «ВИЧРЕПОЛ».

Выявленные отклонения в общеклинических анализах Количество отклонений от нормы / количество визитов Процент от общего количества визитов Число добровольцев Процент от общего числа добровольцев

Повышение уровня АлАТ 16 / 188 8,51% 7 41,1%

Повышение уровня AсАT 16 / 188 8,51% 4 23,5%

Оксалатурия 4 / 188 2,13% 2 11,7%

Фосфатурия 4 / 188 2,13% 4 23,5%

(а) Средние уровни креатинина

(б) Средние уровни АлАТ

(в) Средние уровни АсАТ


загрузка...