Клинико-генетический и биохимический анализ болезни Паркинсона: механизмы предрасположенности, экспериментальные модели, подходы к терапии (22.06.2009)

Автор: Багыева Гульбахар Ходжаевна

животных Гидроперекиси

липидов (мВ) Резистентность к окислению (с)

SAMP + MPTP 127,0 ( 15,3 * 115 ( 2,5 *

SAMP + MPTP +

+ карнозин 75,0 ( 5,3** 123,0 ( 11,0**

SAMP + физ. раствор 95,0 ( 7,0 126 ( 5,5

Примечание. Достоверность различий: * ? по сравнению с контролем (SAMP + физиологический раствор), ** ? по сравнению с животными, получавшими МРТР (SAMP + MPTP).

Карнозин оказывал положительное влияние и на количественные характеристики окислительного стресса в митохондриальной фракции мозга (таблица 12). Уровень липидных гидроперекисей под действием карнозина нормализовывался, одновременно карнозин способствовал повышению резистентности липидов к окислению, снижающейся под действием МРТР, до контрольных величин. Карнозин также предотвращал МРТР-индуцированное увеличение концентрации карбонильных групп белков в митохондриях мозга.

Таким образом, карнозин при сочетанном применении с МРТР эффективно восстанавливает двигательные параметры экспериментальных животных и препятствовует развитию в мозге мышей SAMP1окислительного стресса, который является важным патогенетическим фактором развития паркинсонизма. Эффект карнозина может, по-видимому, опосредоваться несколькими механизмами, включая как взаимодействие с радикальными продуктами, так и активацию супероксид-перехватывающей активности и подавление МАО-B. Поскольку карнозин является природным компонентом нервной ткани, можно ожидать, что он не будет вызывать побочных эффектов даже при длительном применении. Все это экспериментально обосновывают возможность использования карнозина в качестве препарата, влияющего на динамику нейродегенеративных изменений в условиях окислительного повреждения мозга.

3. Оценка эффективности антиоксидантной терапии болезни Паркинсона

Одним из ключевых молекулярных механизмов нейродегенерации при БП является поражение митохондрий, сопровождающееся нарушением клеточной энергетики и развитием окислительного стресса в нигростриарных нейронах [Иллариошкин, 2008; Thomas, Beal, 2007]. В связи с этим особое значение имеет внедрение в практику методов нейропротекции при БП на основе применения современных антиоксидантов с различными механизмами действия. В настоящей работе нами на основании анализа совокупности клинических и лабораторно-биохимических показателей, характеризующих эндогенный антиоксидантный статус пациентов с БП, была оценена эффективность двух новых препаратов с антиоксидантным действием – карнозина и мексиданта.

Результат применения карнозина при болезни Паркинсона

В исследование были включены 36 больных с дрожательно-ригидной и дрожательной формами БП (женщин – 16, мужчин – 20) в возрасте от 46 до 68 лет (средний возраст 53,7±15,2 лет). Обязательным условием включения было информированное согласие больного; разрешение на применение карнозина в целях настоящего исследования у пациентов с БП было дано локальным этическим комитетом НЦН РАМН. Пациенты находились на лечении леводопа-содержащими препаратами (мадопар, наком), агонистами дофаминовых рецепторов (проноран, мирапекс) и амантадинами, дозы которых подбирались индивидуально в зависимости от состояния пациентов и тяжести клинической симптоматики.

Все больные были разделены на 2 группы, сопоставимые по возрасту, длительности заболевания и выраженности симптомов. В группу 1 входили 16 пациентов, получавших базисную терапию. При поступлении в стационар этим пациентам оказывался только стандартный объем специализированной помощи (коррекция дозировок и форм леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов, проведение курсов баланс-тренинга на стабилометрической платформе, специализированной лечебной физкультуры и т.д.). В группу 2 входили 20 пациентов, получавших базисную терапию в сочетании с карнозином.

Продолжительность лечения составила 30 дней. Обследование проводилось на 1-м визите и через 30 дней после начала терапии – либо только базисной, либо базисной в сочетании с карнозином. Суммарная суточная доза карнозина (в составе биологически активной добавки - севитина, производство «Медтехника, Россия) составляла 1,5 г в 3 приема. Группа контроля включала 20 практически здоровых лиц сопоставимого возраста.

Таблица 13. Окислительный статус обследованных пациентов с БП.

Показатели Норма Больные БП

Активность МАО-В (нмоль бензиламина/мг белка) 73,0 ± 7,0 49,8 ± 3,0

Активность Cu/Zn-СОД (ед/мг гемоглобина) 3,2 ± 0,4 2,98 ± 0,1

Параметры Fe2+-индуцированной хемилюминесценции липопротеинов плазмы крови Гидроперекиси (h, мВ) 111 ± 6 107 ± 25

Лаг-период (?, с) 78,0 ± 4,3 42,4 ± 15*

Суммарная окисляемость (Н, мВ) 923 ± 100 1076 ± 215

Скорость (V, отн. ед.) 2,18 ± 0,42 2,75 ± 0,42**

Примечание: * р=0,05; ** р=0,02 (различия по сравнению с контролем).

Исходное состояние окислительного статуса у больных БП. Исходный биохимический статус пациентов с БП, оцененный до начала специфической антиоксидантной терапии (таблица 13), характеризовался статистически значимым (вдвое) снижением резистентности к индуцированному окислению липопротеинов, значимым повышением скорости окислительных повреждений липопротеинов плазмы крови, тенденцией к повышению суммарной окисляемости липопротеинов плазмы крови, статистически значимым снижением активности МАО-В и тенденцией к снижению активности СОД в эритроцитах. Полученные данные демонстрируют наличие значительных, комплексных нарушений антиоксидантного статуса организма и снижении его устойчивости к окислительному стрессу при БП, что в целом соответствует изменениям, выявляемым в мозге экспериментальных мышей линии SAMP1 с МРТР-индуцированным паркинсонизмом (см. выше).

Динамика клинических показателей на фоне лечения. В общей выборке обследованных больных средняя выраженность неврологической симптоматики по шкале UPDRS исходно составила в среднем 39 баллов (40,8±14,6 в группе 1 и 37,3±15,0 в группе 2). Через 30 дней лечения в обеих группах пациентов произошло достоверное уменьшение степени выраженности неврологической симптоматики. Так, в группе 1 (базисная терапия) зарегистрировано уменьшение выраженности клинической симптоматики на 20,3% – конечный суммарный балл по шкале UPDRS составил 32,5±12,0 (p=0,05). В группе 2 у больных, получавших карнозин в дополнение к базисной терапии, симптоматика к окончанию курса лечения уменьшилась на 33,2% ? конечный суммарный балл по шкале UPDRS составил 24,9±8,1 (p=0,01). Различие между группами больных было статистически значимо (р=0,02). Таким образом, введение карнозина в схему лечения способствовало усилению позитивной клинической динамики, достигнутой на фоне противопаркинсонической терапии.

В результате проведенного лечения у больных обеих групп отмечалось улучшение двигательной активности, более выраженное на фоне карнозина (в группе 1 – на 24,4%, в группе 2 – на 32,0%). Достигнутое улучшение проявлялось также в уменьшении одного из наиболее значимых клинических проявлений паркинсонизма ? гипокинезии, выявляемой тестами «пронация-супинация», «движения в стопе», «движение кистей рук» (рисунок 7). У пациентов обеих групп отмечалось снижение других двигательных проявлений паркинсонизма – ригидности (выявляемой в верхних и нижних конечностях) и тремора, причем применение карнозина способствовало более выраженному улучшению моторики.

Рисунок 7. Динамика отдельных симптомов на фоне лечения карнозином.

Серые столбики – группа 2; черные – группа 1; указана значимость различий по отношению к группе больных, не получавших карнозина (значимые различия выделены жирным шрифтом).

Субъективная оценка эффективности лечения, определяемая по тесту «повседневная активность», также выявила преимущества карнозина: при базисной терапии происходило улучшение повседневной активности на 16%, а в группе с карнозином – на 30%, что сопровождалось улучшением самообслуживания.

Следует отметить, что для карнозина была выявлена хорошая переносимость и отсутствие побочных эффектов.

Оценка окислительного статуса. Как видно в таблице 14, базисная терапия приводит к некоторому (на 10%) повышению активности МАО-В, и добавление карнозина не изменяет этого параметра. Активность Zn/Cu-СОД на фоне базисной терапии статистически незначимо понижалась, тогда как при дополнительном приеме карнозина отмечено статистически значимое (p=0,035) повышение активности СОД относительно исходных величин.

Таблица 14. Динамика активности МАО-В и СОД у пациентов с БП на фоне лечения карнозином.

Группы пациентов МАО-В

(нмоль бензиламина/мг белка) Cu/Zn-СОД

(ед/мг гемоглобина)

До лечения 49,8 ± 3,0 3,0 ± 0,1

Базисная терапия 58,9 ± 4,2 2,7 ± 0,07

Базисная терапия +

карнозин 57,1 ± 3,5 3,4 ± 0,1*


загрузка...