Функционально-метаболическая оценка артериальной ригидности при хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астме (21.09.2009)

Автор: Бродская Татьяна Александровна

Выявленная в нашем исследовании чрезмерная активация дилатационного звена вазомоторного аппарата при БА, преимущественно за счет эндотелийзависимого механизма, соответствует сведениям о повышенной концентрации NO в периферической крови при БА и усиленном выделении NO в выдыхаемом воздухе в поздней фазе ответа на аллерген, когда противовоспалительные цитокины вызывают экспрессию индуцибельной NO-синтазы [В.Н. Минеев, 2006; В.И. Блажко, 2005]. В то же время парадоксальная вазоконстрикция в ответ на ЭЗВД-стимуляцию при ХОБЛ связана с эндотелиальной дисфункцией, являющейся типичным элементом патогенеза ХОБЛ, когда при глубоком угнетении функционального статуса эндотелия наблюдается снижение его дилатационной способности вплоть до ареактивности или инверсии реакции на обычные релаксирующие стимулы [Е.В. Моткина, В.А. Невзорова, 2005]. Ингибиция миогенной дилатации при БА и ХОБЛ обусловлена патогномоничной для ХОБЛ и обострений БА гипоксией, инициирующей снижение восприимчивости гладкомышечных клеток сосудов к нитровазодилататорам [Н.А. Манак, 2003]. Кроме того, при ХОБЛ наблюдается ремоделирование стенок артерий, в результате которого повышается их жесткость, артерия теряет способность к нормальному реагированию на предъявляемые воздействия [Е.В. Моткина, 2005].

Усиление ЭЗВК сонных артерий у мышей с БА взаимосвязано с системным воспалением и повышенной выработкой поврежденными эндотелиацитами эндотелина-1, снижением синтеза простациклина, а так же дефицитом резервов эндогенного NO [Е.В. Моткина, 2005; E. Nikolaou, 2003]. При этом, зарегистрированные ослабление ЭЗВК и прирост ЭНЗВК церебральных артерий могут быть индуцированы повышенной активностью нитрооксидергической системы эндотелия мозговых сосудов на фоне увеличения плотности альфа1-адренорецепторов мембраны эндотелиоцитов, чувствительных к экзогенному норадреналину, что возможно обусловлено механизмами автономной регуляции церебрального гомеостаза [В.Н. Ананьев, 2002; О.В. Филатова, 1999].

Выявленные в исследовании достоверные различия вазомоторных реакций сосудистого эндотелия мозговых и сонных артерий были положены в основу интегральной оценки вазомоторной активности сосудистого эндотелия путем вычисления индекса регионального соответствия (ИРС). Анализируя значения ИРС установлено, что у подавляющего большинства здоровых мышей вазомоторные реакции магистральных артерий превышали колебания диаметра мозговых артерий, что определяется метаболическими запросами кровоснабжаемых областей и соответствует известным особенностям ауторегуляции мозгового кровотока [П.А. Мотавкин, 1992; О.В. Филатова, 1999; Г.И. Сидоренко, 2001]. Вычисление ИРС позволило оценить взаимосвязи вазомоторных эффектов различных областей сосудистой системы при обструктивных заболеваниях легких (табл. 13). Величины ИСР указывали на нарушение функционального состояния вазомоторного аппарата церебральных и магистральных артерий.

Таблица 13

Региональное соответствие вазомоторных реакций магистральных и

церебральных артерий

ИРС, у.е. Контроль

n=10 БА

n=30 ХОБЛ

Среднее значение 182,4±5,3 157,1±3,2* 247,4±6,2** < 0,01

ЭЗВД 172,8±6,1 133,1±2,7* 412,8±9,7*** < 0,001

ЭНЗВД 158,0±4,1 155,7±3,9 211,7±5,9* < 0,001

ЭЗВК 179,1±4,7 410,1±10,5*** 147,8±4,5* < 0,001

ЭНЗВК 191,9±8,3 118,2±4,2** 156,5±4,1* < 0,01

Примечание: достоверность различий с контрольной группой: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - р<0,001.

Усредненный показатель ИРС в группе с БА был умеренно снижен, а у мышей с ХОБЛ значительно повышен по сравнению со здоровыми животными (p<0,05). Ослабление регионального соответствия вазомоторных реакций свидетельствует об усилении реактивности мозговых артерий. В соответствии с литературными данными, подобные изменения реактивности могут носить компенсаторный характер и быть связанными с активацией сосудистого эндотелия при БА [В.Н. Минеев, 2006; Н.Н. Федосова, 2005]. В свою очередь зарегистрированный чрезмерный прирост регионального соответствия вазомоторных реакций в группе ХОБЛ указывает на сокращение автономных реакций мозговых артерий. В данном случае, по-видимому, наблюдается угнетение ауторегуляционных возможностей эндотелия артерий церебрального бассейна, связанное с его глубокой дисфункцией и повреждением [Е.В. Моткина, В.А. Невзорова, 2005].

При дискретном анализе динамики ИРС на каждую фармакологическую пробу получена дополнительная диагностическая информация, повышающая результативность исследования. В частности, у мышей с БА выявлено значительное снижение ИРС для ЭЗВД по сравнению контрольной группой, что свидетельствует о диспропорциональном усилении релаксации артерий в мозговом бассейне при стимуляции экспрессии NO. В то же время для мышей с ХОБЛ зарегистрировано критическое напряжение механизмов регионального сопряжения вазомоторных ответов при ЭЗВД, что следует расценивать как истощение релаксационных резервов эндотелия мозговых артерий и утрату их уникальной ауторегуляционной способности. Умеренно повышенным оказался ИРС для ЭНЗВД при ХОБЛ, тогда как в группе БА этот индекс оставался в пределах нормы. Ассиметричное снижение ЭЗВК в церебральном русле и усиление в сонных артериях вызывало чрезмерный прирост ИРС у животных с БА. При ХОБЛ региональное соответствие эндотелийзависимых вазоконстрикторных реакций было снижено. Введение норадреналина у мышей и с БА, и с ХОБЛ сопровождалось снижением ИРС, что свидетельствовало об нивелировании региональных отличий ЭНЗВК в церебральном и магистральном отделах сосудистой системы. Описываемые состояния могут быть проявлением адаптации мозгового кровообращения у животных с БА и его дезадаптации при ХОБЛ.

Экспериментально доказано, что под влиянием свойственных для каждого из изучаемых бронхолегочных заболеваний своеобразных факторов агрессии и внутренних условий закономерно формируется специфическое ремоделирование сосудистой системы. Для ХОБЛ характерно избыточное развитие в стенках сосудов и периваскулярном пространстве элементов соединительной ткани, что в целом соответствует описываемому нами повышенному уровню артериальной ригидности при ХОБЛ. В отличие от ХОБЛ, при БА увеличение толщины стенок сосудов происходит преимущественно за счет гипертрофии и гиперплазии миоцитов без признаков склероза, что так же соответствует полученным нами данным о преимущественно транзиторном характере повышения артериальной ригидности при БА с нормализацией в период ремиссии.

Таким образом, процесс преждевременного избыточного повышения артериальной ригидности при ХОБЛ – вполне закономерный, обусловленный собственно патогенетическими механизмами этого заболевания. Повышение жесткости артерий следует считать системным проявлением ХОБЛ, наряду с другими уже известными системными проявлениями.

Многие аспекты формирования артериальной ригидности так же, как и патогенеза хронических обструктивных заболеваний легких, детерминированы генетически. Однако, ни один из генетических полиморфизмов не имеет исключительного значения ни для формирования артериальной ригидности, ни для бронхолегочных заболеваний - эти процессы мультифакториальные [Е.В. Машенцева, 2005; А.Г. Чучалин, 2003, 2007; P. Yildiz, 2004; S. Laurent, 2006; S.J. Zieman, 2005]. В ряду значимых генов-кандидатов и предрасположенности к хроническим бронхолегочным заболеваниям, и в качестве возможного участника кодирования преждевременного избыточного формирования артериальной ригидности, обсуждается полиморфизм гена коллагена 1 типа 1? (COL1A1), однако имеющиеся данные противоречивы [W. Ning, 2004; S.J. Zieman, 2005]. Избыточная артериальная ригидность тесно связана с патологическими изменениями экстрацеллюлярного матрикса стенок крупных артерий, важным элементом которого является коллаген 1 типа, в изобилии присутствующий в соединительной и костной ткани [D.J. Brull, 2001; S. Laurent, 2007]. По некоторым данным, при ХОБЛ наблюдается не только увеличение, но и изменение структуры и соотношения отдельных типов коллагена в респираторной и сосудистой системах, наблюдается гиперпродукция клетками соединительной ткани коллагена I типа [А.Л. Черняев, 1998, 2005].

В таблице 14 представлены данные о растределении аллельных полиморфизмов и генотипов гена COL1A1 у лиц с ХОБЛ, БА и контрольной группы.

Таблица 14

Сравнительный анализ распределения частот встречаемости аллелей и

генотипов гена COL1A1 у здоровых лиц и пациентов с БА и ХОБЛ

Генетичес-кий маркер, % Контроль

(n=25) ХОБЛ I

(n=26) ХОБЛ II

(n=32) ХОБЛ III

(n=24) БА II

(n=23) БА III

Аллель S 96,7(4,5 92,2(5,6 39,7(2,0* 17,5(1,4* 88,6(4,2 33,1(2,7*

Аллель s 3,3(0,43 7,8(0,05* 60,4(4,9* 82,7(8,0* 11,4(3,8 67,9(4,6*

Генотип SS 92,1(8,4 87,8(8,2 4,3(0,1* 0 85,3(5,9 5,8(0,03*

Генотип Ss 7,9(0,62 12,3(1,2* 79,8(5,1* 14,5(1,3* 14,7(2,7* 81,9(4,7*

Генотип

ss 0 0 15,9(12,8* 85,6(5,4* 0 12,4(0,4*

RR (S) - 0,49 0,03 0,01 0,34 0,02

RR (s) - 2,04 30,8 91,1 2,93 41,0

* - различия показателей между группой больных с группой контроля достоверны при p<0,05.

Анализ взаимосвязи полиморфизма Sp1 гена COL1A1 с маркерами артериальной ригидности у пациентов с ХОБЛ и БА продемонстрировал наличие достоверной ассоциации неполноценных аллелей гена COL1A1 с маркерами артериальной ригидности при ХОБЛ. В процентном отношении в группе здоровых распределение генотипов SS - Ss - ss было следующим: 92,1% - 7,9% - 0%, а у больных ХОБЛ соответственно: 29,3% - 40,3% - 30,4%. Показатели жесткости аорты у здоровых лиц, обладающих генотипами SS и Ss, существенно не различались, в то время как у пациентов с ХОБЛ обнаружены достоверные различия между средними значениями СПВА в подгруппах с генотипами SS, Ss, ss (р<0,01). Аллель s в гомо- и гетерозиготном состоянии ассоциировался с более высокими показателями жесткости аорты. Эти данные свидетельствуют о том, что у носителей функционально неполноценного аллеля s очевидно нарушен баланс синтеза-деградации коллагена в сосудистой стенке. Достоверных различий между уровнями СПВА у носителей Ss и ss генотипов нами не выявлено. Аллель S в гомозиготном состоянии ассоциировался с нормальной артериальной ригидностью. Учитывая, что аллель s полиморфизма Sp1 гена COL1A1 связан с маркерами артериальной ригидности, можно сделать заключение о функциональной значимости данного аллеля в нарушении механических свойств крупных артерий у больных ХОБЛ. В то же время при анализе взаимосвязи полиморфизма Sp1 гена COL1A1 с маркерами артериальной ригидности у больных БА значимой связи между СПВА и аллелем s или ss вариантом гена COL1A1 не выявлено. В подгруппах больных с генотипами гена COL1A1 механические свойства аорты вне периода обострения не различались.


загрузка...