Совершенствование терапии на основе изучения иммуногенетических факторов в формировании туберкулеза легких (21.09.2009)

Автор: Арчакова Людмила Ивановна

Арчакова Людмила Ивановна

Совершенствование терапии на основе изучения иммуногенетических факторов в формировании туберкулеза легких

14.00.26 – фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Санкт-Петербург

Диссертация выполнена в Федеральном государственном учреждении «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор

Скворцова Лариса Алексеевна

доктор медицинских наук, профессор Кноринг Беатриса Ефимовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Иванов Александр Константинович

доктор медицинских наук, профессор Селицкая Раиса Петровна

доктор медицинских наук Лозовская Марина Эдуардовна

Ведущее учреждение Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится « 15 » декабря 2009г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д.208.092.01 при ФГУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (191036, Санкт-Петербург, Лиговский пр., д. 2-4, тел. 579-25-84).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (191036, Санкт-Петербург, Лиговский пр., д. 2-4, тел. 579-25-87).

Автореферат разослан « » 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Т.И. Виноградова

Актуальность проблемы

Последние годы характеризуются снижением эффективности лечения туберкулеза легких, что связано с негативными социальными факторами, нарастающей резистентностью Mycobacterium tuberculosis к противотуберкулезным препаратам, широким распространением штаммов семейства Beijing, имеющих склонность к быстрому формированию лекарственной устойчивости (Нарвская О.В. и др., 1999-2003; Вишневский Б.И., 2002; Иванов И.Ю. и др., 2003; Киншт В.Н. и др., 2003; Ковалев С.Ю. и др., 2003; Медведева Т.В. и др., 2003; Сапожникова Н.В., 2003).

Несмотря на высокую контагиозность и распространенность Mycobacterium tuberculosis в природе, заболевание развивается не у всех лиц, контактирующих с возбудителем, что свидетельствует о значительной роли в развитии болезни индивидуальных особенностей больного, состояния его иммунного статуса (Иванова Л.А., 1995; Кноринг Б. Е., 1996, 1998; Васильев А.В и соавт., 2000, Vuotto M.L. et al., 2000; Bai X. et al., 2004), который во многом определяется генетическими факторами, в первую очередь, системой HLA II класса. Это наиболее значимое звено генетического контроля восприимчивости к инфекционным заболеваниям вообще и к туберкулезу, в частности, поскольку здесь расположены гены, ответственные за распознавание инфекта, кооперацию клеток и развитие иммунных реакций (Довгалюк И.Ф., 1993; Ярилин А.А., 2001; Мишин В.Ю., 2005; Сароянц Л.В. и др., 2007; Болдырева М.Н., Алексеев Л.П., 2009). К настоящему времени известно более 4000 моногенных болезней, являющихся следствием мутаций единичного гена, а также более 600 хромосомных болезней, обусловленных изменением числа или структуры хромосом. Однако доля их неизмеримо мала среди всей патологии у человека в сравнении с мультифакториальными заболеваниями, при которых пожизненный риск возникновения (lifetime risk) достаточно высок (Пузырев В.П., 2003). Туберкулёзная инфекция относится к этой группе заболеваний (Маянский А.Н., 2001; Кондакова М.Н., 2004). Достижения последних десятилетий в области фундаментальной иммуногенетики позволили перейти от изучения антигенов к исследованию на молекулярно-генетическом уровне генов иммунного ответа человека (Коненков В.И., Смольникова М.В., 2000; Маянский Н.А., Маянский А.Н., 2006). Однако клиническое значение генетических факторов макро- и микроорганизма для развития и прогноза течения туберкулеза представлено не достаточно, что явилось основанием для проведения этой работы.

Цель работы.

Совершенствование комплексной терапии больных туберкулезом органов дыхания на основании углубленного изучения взаимосвязи аллельного полиморфизма генов HLA-DRB1* и HLA-DQВ1*, иммунного ответа и особенностей течения специфической инфекции.

Задачи исследования.

Изучить частоту встречаемости аллелей локусов HLA-DRB1* и HLA-DQВ1* у больных туберкулезом легких.

Установить особенности клинической картины впервые выявленного и хронического туберкулеза легких, клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных с различными аллелями локусов HLA-DRB1* и HLA-DQВ1*.

Изучить клиническое течение туберкулеза, вызванного разными генотипами МБТ, у больных с различными генетическими маркерами системы HLA (HLA-DRB1* и HLA-DQВ1*).

Определить значение генетических факторов, влияющих на течение специфического процесса.

Разработать схемы коррекции иммунных дисфункций с учетом генотипа у пациентов с впервые выявленным и хроническим туберкулезом.

Научная новизна.

Работа открывает новое направление в прогнозировании течения туберкулеза легких на основе молекулярно-генетического тестирования особенностей генотипа больных туберкулезом легких, частоты встречаемости и сочетания аллелей локусов HLA-DRB1* и HLA-DQВ1* в сравнении со здоровыми людьми.

Впервые изучена клиническая картина, состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных туберкулезом легких в зависимости от аллельного полиморфизма HLA-DRB1* и HLA-DQВ1. Подробно описано клиническое течение туберкулеза легких, вызванного разными генотипами МБТ, у больных с различными аллелями локусов HLA-DRB1* и HLA-DQВ1* с учетом межлокусных взаимосвязей. Определены генетические маркеры, играющие «протективную» и «предрасполагающую» к туберкулезу роль.

С целью коррекции иммунных нарушений, связанных с аллелями локусов HLA-DRB1* и HLA-DQВ1*, разработаны показания и режимы применения Беталейкина® и Ронколейкина® в комплексной терапии больных впервые выявленным и хроническим туберкулезом легких.

Практическая значимость работы.

Установлена взаимосвязь клинических проявлений туберкулеза легких с наличием в генотипе больного определенных аллелей локусов HLA-DQB1*и DRB1* , а также особенностями Mycobacterium tuberculosis.

Показано, что состояние иммунитета у больных впервые выявленным и хроническим туберкулезом зависит от генотипа макроорганизма.

Доказано влияние аллельного полиморфизма HLA-DRB1* и HLA-DQВ1 на прогноз течения туберкулеза легких.

Разработанные схемы комплексного лечения иммунных нарушений с использованием Беталейкина® и Ронколейкина® повышают эффективность лечения на 20,0 - 30,0% по основным клинико-рентгенологическим показателям.

Положения, выносимые на защиту.


загрузка...