КОРОКИН МИХАИЛ ВИКТОРОВИЧ

ПУТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ

МЕТАБОЛИЗМА ОКСИДА АЗОТА

ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

доктора медицинских наук

Москва - 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, Покровский Михаил Владимирович

профессор

доктор медицинских наук, Комиссаров Виктор Ильич

профессор

Официальные оппоненты:

Член-корреспондент РАМН, Гуськова Татьяна Анатольевна

заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук,

профессор

доктор медицинских наук, Чельцов Виктор Владимирович

профессор

доктор медицинских наук, Хохлов Александр Леонидович

профессор

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет»» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится « » 2012 г. в часов на заседании диссертационного совета Д. 208.040.13 ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49.

Автореферат разослан « » 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д. 208.040.13

доктор медицинских наук,

профессор Архипов Владимир Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность научного исследования

В патогенезе и клинике артериальной гипертонии, атеросклероза, сахарного диабета и их осложнений одним из важных аспектов считается нарушение структуры и функции сосудистого эндотелия (Napoli С., 2001; Falk Е., 2006; Чазова И.Е, Маколкин В.И., 2008; Мычкина В.Б., 2002). Развитие эндотелиальной дисфункции при дефиците оксида азота представляются многообразным комплексом соединяющихся и взаимообусловленных механизмов.

Коррекция эндотелиальной дисфункции и, как следствие, нарушений метаболизма оксида азота приводит к снижению риска возникновения, а также предупреждению патогенетических механизмов развития и клинических проявлений артериальной гипертонии, атеросклероза, сахарного диабета и их осложнений (Гомазков О. А., 2000; Мазуров В.И., 2006; Das М., Das D.K., 2008; Lin K.Y., Ito A., 2002).

Сравнительно недавно к потенциальным факторам риска сердечнососудистых заболеваний стали относить гипергомоцистеинемию. Гипергомоцистеинемия может являться независимым фактором развития эндотелиальной дисфункции или усиливать уже имеющееся повреждение эндотелия (J. Zhou, G. H. Werstuck, S. Lhotak, 2008). Известных факторов коррекции гипергомоцистеинемии не так много и, пожалуй, к ним следует отнести лишь экзогенное введение витамина В6 и фолиевой кислоты. В клинических исследованиях применение фолиевой кислоты или 5- метилтетрагидрофолата (5-МТГФ, активная и циркулирующая форма фолиевой кислоты) заслужило наибольшего внимания, так как данные агенты/средства могут оказывать потенциально благоприятное влияние на метаболизм тетрагидробиоптерина (ВН4).

Одновременно, появление в последние годы понятий «эндогенного ингибирования» эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) и «разрыва eNOS» привело к интенсификации исследований, направленных на их предотвращение, как ключевых звеньев в коррекции эндотелиальной дисфункции. Метилированные аналоги L-аргинина - ассиметричный диметиларгинин (ADMA) и монометиларгинин (L-NMMA) - являются эндогенными ингибиторами эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS). (Antoniades С., 2006; Bode-Boger SM, Scalera F, Ignarro LJ., 2007). «Разрыв eNOS» представляет собой переключение ферментной активности eNOS на выработку супероксида, а не окиси азота. При этом на ключевую роль в регуляции функции eNOS выдвигается кофактор птерина тетрагидробиоптерин (ВН4). Дефицит ВН4 при сосудистых заболеваниях вызван, в основном, окислением тетрагидробиоптерина пероксинитритом. Следовательно, стратегии, направленные на защиту эндогенного ВН4 от окислительных атак со стороны пероксинитрита, могут привести к сохранению оптимальной эндотелиальной концентрации тетрагидробиоптерина.

Кроме того, ограничение образования оксида азота может быть обусловлено высокой активностью аргиназы - фермента, разрушающего L-аргинин в слизистой оболочке тонкого кишечника. Становится очевидной необходимость подавления высокой активности аргиназы для снижения риска и частоты развития болезней сердца и сосудов. С этой целью возможно использовать ингибиторы аргиназы. Среди веществ данной группы наибольший интерес представляет L-норвалин - неселективный ингибитор фермента аргиназы (D. L.Costanzo, М. Ilies, 2010).