НОВЫЕ ПОДХОДЫ В СИНТЕЗЕ ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ХЛОРИНОВ НА ОСНОВЕ ХЛОРОФИЛЛА А (20.07.2012)

Автор: Белых Дмитрий Владимирович

i: этаноламин, 20 ?С , 24 ч (выход 51 58%); ii: этаноламин, 20 ?С, 60 ч (выход 52 32%).

Схема 18

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что сложноэфирная группа пропионатного заместителя в положении 17 обладает б?льшей реакционной способностью в реакции со всеми аминами по сравнению с аналогичной группой заместителя в положении 15. Во всех случаях, когда амидирование удается осуществить, продуктов образования амидов по положению 15 с неамидированной сложноэфирной группой в положении 17 не наблюдается. Кроме того, для амидирования сложноэфирной группы заместителя в положении 15 требуется большее время при прочих равных условиях. Это, по всей видимости, связано с большей стерической доступностью сложноэфирной группы в положении 17. Несмотря на имеющиеся ограничения, реакция может быть использована для направленного синтеза полифункциональных хлоринов (см. ниже).

Глава 3. Взаимодействие метилфеофорбида а и его аналогов с аминами в синтезе полифункциональных хлоринов. Анализ литературных данных и полученные нами результаты показывает, что размыкание экзоцикла метилфеофобрида а 1 и его аналогов при действии аминов, а также амидирование сложноэфирной группы экзоцикла представляют препаративный интерес и могут быть использованы для введения фрагментов заданного строения на периферию хлоринового макроцикла. Обе реакции не требуют применения «активирующих» реагентов или катализаторов и, в то же время, проходят с хорошими выходами, просты в исполнении и позволяют сформировать достаточно прочную амидную связь. Размыкание экзоцикла под действием аминов было обнаружено еще Г. Фишером, однако до недавнего времени сравнительно мало использовалось в препаративной химии фитохлоринов. Еще меньше информации имеется о найденной нами реакции амидирования сложноэфирной группы экзоцикла 1 при действии алифатических аминов (Схема 8). Перечисленные достоинства этих реакций и недостаточная информация о них потребовали их более подробного исследования с целью выявления их синтетического потенциала. При синтезе полифункциональных хлоринов размыкание экзоцикла под действием аминов и амидирование сложноэфирной группы экзоцикла могут быть использованы вместе с найденными нами реакциями аминометилирования винильной группы и амидирования сложноэфирных групп.

3.1 Размыкание экзоцикла метилфеофорбида а и его аналогов в синтезе хлоринов. Как было отмечено выше, размыкание экзоцикла метилфеофорбида а при действии первичных и вторичных аминов приводит к образованию соответствующих 13-амидных производных хлорина е6. Возможны два варианта использования этой реакции для модификации природных хлоринов и внедрения на периферию хлоринового цикла необходимых структурных фрагментов. Первый заключается во взаимодействии с амином, уже содержащим заданный фрагмент. Второй предусматривает внедрение дополнительных активных групп в ходе размыкания экзоцикла и последующую модификацию полученных хлоринов.

Схема 19

Взаимодействие с амином, уже содержащим заданный фрагмент (одностадийный вариант), является наиболее привлекательным с точки зрения количества стадий, однако имеет определенные ограничения. Размыкание экзоцикла метилфеофорбида а 1 и его аналогов может быть описано как нуклеофильное замещение при карбонильном атоме углерода в положении 13(1) (Схема 19). На протекание подобных реакций большое влияние оказывает структура взаимодействующих соединений: стерическая загруженность реакционных центров и распределение зарядов в молекулах субстрата и нуклеофила. Стерические факторы связаны с пространственной экранированностью атома азота амина и стерическими препятствиями, вызванными взаимным отталкиванием заместителей при формировании sp3-гибридного интермедиата I (Схема 19). Чем более стерически загружен атом азота амина, тем меньше его реакционная способность. Кроме стерических факторов, на реакцию оказывает влияние электронная плотность на атоме азота, а также величина частичного положительного заряда на карбонильном атоме углерода в положении 13(1).

Для препаративного использования этой реакции представляет интерес прогнозирование результата взаимодействия амина с метилфеофобидом а 1 и его аналогами на основании строения амина и субстрата. Имевшиеся к моменту постановки нашего исследования литературные данные не позоляли сделать такой прогноз. С целью выявления границ применимости реакции размыкания экзоцикла метилфеофорбида а 1 под действием аминов в одностадийном получении 13-амидов хлорина е6 было изучено взаимодействие 1 с аминами различного строения в разных условиях. Для реакции были выбраны амины с разной электронной плотностью на атоме азота и различными размерами заместителей при нем (Схема 20). Исследование взаимодействия метилфеофорбида а 1 с некоторыми ароматическими аминами (анилин, о- и п-фенилендиамин, п-нитроанилин, 2-аминопиридин) показывает, что размыкание экзоцикла не происходит ни при каких из исследованных условий. По всей видимости, пониженная нуклеофильность аминогруппы ароматических аминов не позволяет использовать их для синтеза 13-амидов. Поэтому в дальнейшем исследовалось взаимодействие метилфеофорбида а 1 с алифатическими аминами.

i: толуол кипячение; ii: бензол, 20 ?С; iii: ТГФ, 20 ?С; iv: CHCl3, 20 ?С; v: бензол, кипячение; vi: ТГФ, кипячение; vii: диэтилкарбонат, кипячение.

iv, 29, 67% i, 66, 17 %

Схема 20

Сравнение результатов реакции 1 с первичными и вторичными аминами позволяет выявить определяющее влияние стерических факторов на реакционную способность алифатических аминов в исследованной реакции. Первичные амины, вне зависимости от размера алкильного заместителя, реагируют в существенно более мягких условиях, чем изомерные им нециклические вторичные амины, несмотря на б?льшую нуклеофильность атома азота последних. Так, бутиламин взаимодействует значительно быстрее и в более мягких условиях, чем изомерный ему диэтиламин, а дибутиламин, в отличие от изомерного ему октиламина, вообще не размыкает экзоцикл. Повышенная реакционная способность пиперидина и морфолина по сравнению с другими вторичными аминами также может быть следствием влияния стерических факторов. По всей видимости, замыкание алкильной цепочки в цикл снижает вероятность реализации конформаций, при которых неподеленная электронная пара атома азота оказывается стерически экранированной. Снятие стерических препятствий, в свою очередь, увеличивает реакционную способность циклического амина. Кроме того, ограничение конформационной подвижности алкильных цепей снижает взаимное отталкивание заместителей sp3-гибридного интермедиата I (Схема 19). Увеличение размера заместителя при атоме азота амина также снижает его реакционную способность, хотя в этом случае влияние на выход амида и условия, при которых возможно размыкание, заметно меньше (Схема 20), чем влияние размеров заместителей, непосредственно связанных с атомом азота. Размыкание экзоцикла 1 такими стерически затрудненными аминами, как дибутил-, дигексил- и диоктиламин не происходит: по всей видимости, формирование sp3-гибридного интермедиата I (Схема 19) в этом случае невозможно из-за стерических препятствий.

Как уже было отмечено выше, при взаимодействии метилфеофорбида а 1 со стерически затрудненными аминами при кипячении в толуоле происходит амидирование сложноэфирной группы экзоцикла (Схемы 8 и 20). Интересно, что на направление взаимодействия метилфеофорбида а 1 с аминами может оказывать влияние не только строение аминов, но и условия реакции. Оказалось, что, если проводить взаимодействие стерически незатрудненных аминов с 1 при кипячении в толуоле, то вместо размыкания экзоцикла происходит амидирование его сложноэфирной группы так же, как это происходит в случае стерически затрудненных аминов (Схема 20) (для обеспечения одинаково высокой температуры в течение всего времени взаимодействия раствор амина в толуоле медленно добавляли в кипящий раствор метилфеофорбида а 1 в том же растворителе). Изменение направления реакции при изменении условий можно объяснить исходя из предположения, что взаимодействие амина с экзоциклом метилфеофорбида а 1 не исчерпывается прямой нуклеофильной атакой, а сопровождается образованием водородной связи между сложноэфирной группой экзоцикла и молекулой амина, фиксирующей последнюю в непосредственной близости от объекта нуклеофильной атаки и, тем самым, способствующей размыканию экзоцикла (Схема 21, агрегат I). Повышение температуры реакции препятствует этому и, в то же время, слабо влияет на образование внутримолекулярной водородной связи, способствующей амидированию (Схема 8). Все это, наряду с большей стерической доступностью сложноэфирной группы, и приводит к изменению направления реакции.

Схема 21

Стерические препятствия при формировании sp3-гибридного интермедиата могут быть обусловлены и строением форбинового производного (Схема 22). Сопоставление результатов взаимодействия различных аминов с метилфеофорбидом а 1 и 13(2)-дибутиламидом 12 показывает пониженную реакционную способность последнего (Схема 22). Усилением стерических препятствий можно объяснить, например, тот факт, что размыкание экзоцикла дибутиламида 12 метиламином осуществить удается, в то время как диметиламин, несмотря на б?льшую нуклеофильность, в этих же условиях не реагирует. Аналогично можно объяснить результат взаимодействия дибутиламида 12 с бутиламином. Реакцию удалось провести только при кипячении в диэтилкарбонате, причем размыкание экзоцикла не произошло и из реакционной смеси был выделен продукт переамидирования 13(2) амидной группы 56. Значительные стерические препятствия привели к тому, что при ужесточении условий в реакцию вступил значительно менее подходящий для нуклеофильной атаки (с точки зрения распределения зарядов) реакционный центр – амидная группа. Интересно, что снижение реакционной способности наблюдается и в реакции с аммиаком, несмотря на то, что стерические препятствия в этом случае значительно меньше, чем в случае аминов (Схема 22). Снижение реакционной способности в этом случае обусловлено, по всей видимости, особенностями электронного строения взаимодействующих соединений. Меньший отрицательный индукционный эффект, который оказывает амидная группа, приводит к снижению реакционной способности кето-группы экзоцикла. В случае аммиака, нуклеофильность которого существенно ниже, чем у аминов, этого оказывается достаточно для того, чтобы размыкание экзоцикла не происходило. Теми же причинами можно объяснить снижение реакционной способности дибутиламида 12 во взаимодействии с гидроксиламином, механизм которой во многом похож на механизм взаимодействия с аминами (Схема 22). Необходимо отметить, что влияние на размыкание экзоцикла факторов, обусловленных особенностями электронного строения, проявляется значительно слабее, чем влияние стерических факторов, и заметно лишь тогда, когда стерические факторы влияют слабо и не препятстиуют размыканию экзоцикла.

i: см. табл.; ii: пиридин, 100 ?С, 20 мин, выход 71 65%; iii: пиридин, кипячение, 180 мин, выход 72 58%; iv: диэтилкарбонат, кипячение, 120 мин, выход 56 40%.

CHCl3, 20 ?С, 1 ч, выход 29 67% СHCl3, кипячение 2 ч, выход 70 60%

Схема 22

Вывод о преобладании стерических факторов можно сделать также при сопоставлении реакций аминов с метилфеофорбидом а 1 и его формильными аналогами. Как известно, наличие формильной группы на периферии хлоринового макроцикла приводит к увеличению реакционной способности экзоцикла, однако, при препаративном получении формильных аналогов хлорина е6 из метилфеофорбидов b 73 и d 74 (Схема 23) увеличение реакционной способности проявляется только в уменьшении времени реакции и, в некоторых случаях, повышении выхода 13-амида. Не было найдено ни одного примера, когда бы амин, не размыкающий экзоцикл метилфеофорбида а 1, размыкал экзоцикл какого-нибудь его формильного аналога. Это означает, что если стерические препятствия, которые создают заместители при атоме азота амина, не позволяют сформировать sp3-гибридное переходное состояние, повышение частичного положительного заряда на атакуемом карбонильном атоме углерода не приводит к размыканию экзоцикла.

Влияние факторов, связанных с электронным строением форбинового производного, проявляется и во взаимодействии комплексов метилфеофорбида а 1 с аминами. Известно, что внедрение катиона переходного металла в координационную сферу хлорина, как правило, повышает электронную плотность на периферических заместителях. Нами было установлено, что комплекс Ni-метилфеофорбид а дает соответствующее 13-амидное производное в реакции с метиламином и диметиламином, а комплексы Pd и Sn4+ – с этилендиамином. В то же время комплекс Zn-метилфеофорбид а не вступает в реакцию ни с одним из аминов. Взаимодействие этого комплекса с гидроксиламином так же происходит с большим трудом и в результате образуется сложная смесь соединений. Снижение реакционной спосбности комплекса Zn-1 по сравнению с безметальным 1 обусловлено уменьшением частичного положительного заряда на карбонильном атоме углерода в положении 13(1).

Таким образом, анализ зависимости реакционной способности аминов в реакции размыкания экзоцикла метилфеофорбида а 1 и его аналогов показывает, что определяющими с точки зрения возможности протекания реакции являются стерические факторы – экранирование атома азота амина имеющимися при нем заместителями и взаимное отталкивание заместителей при образовании тетраэдрического интермедиата при нуклеофильной атаке карбонильного атома углерода в положении 13(1) экзоцикла. Стерические факторы не могут быть скомпенсированы электронными эффектами заместителей, имеющихся в аналогах метилфеофорбида а 73 и 74.

i: NaIO4-OsO4, ТГФ/АсОН; ii: см. табл.

HNR3R4 R1 = Vi, R2 = CH3

а-ряд R1 = -СН=О, R2 = CH3

d-ряд R1 = Vi, R2 = -CH=О

CHCl3, 20 ?С, 1 ч, выход 29 67% - CHCl3, 20 ?С, 20 мин, выход 83 46%

Схема 23

Полученные в настоящей работе экспериментальные данные могут служить основой для прогнозирования результата препаративного одностадийного синтеза 13-амидных производных хлорина е6 на основании строения амина. Образование 13-амида хлорина е6 можно ожидать в случае, если реагирующий амин имеет первичную или вторичную алифатическую аминогруппу, причем в случае вторичных аминов заместители при атоме азота не должны превышать по размеру н-пропильную группу. Кроме того, для того, чтобы размыкание экзоцикла происходило с достаточной скоростью и выходами, необходимы большие избытки аминов (не менее, 100-200 кратных). Это является серьезным ограничением, так как создать такие избытки не всегда представляется возможным. В связи с этим большие выходы или даже само образование 13-амидов хлорина е6 при проведении реакции со сложными молекулами маловероятны даже в случаях, когда эта аминогруппа присоединена к первичному атому углерода (фрагмент -СН2NН2). Поэтому в одну стадию с хорошим выходом целевых 13-амидных производных хлорина е6 могут быть внедрены только относительно простые заместители (например, алкильные группы, фрагменты простейших аминоспиртов, диаминов и т.п.). В тех случаях, когда большие размеры заместителей при атоме азота приводят к невозможности размыкания экзоцикла, ужесточение условий (проведение реакции при кипячении в толуоле) приводит лишь к амидированию сложноэфирной группы экзоцикла. Такая же смена направления реакции наблюдается и в случаях стерически незатрудненных аминов при проведении реакции в кипящем толуоле.

Размыкание экзоцикла под действием аминов позволяет также осуществить внедрение дополнительных активных групп, которые могут быть использованы для построения более сложных молекул. Это может существенно расширить круг доступных для синтеза соединений. В наших работах были проведены реакции алкилирования и ацилирования гидроксильной и аминогрупп (Схемы 24-28), внедренных на периферию макроцикла действием на метилфеофорбид а 1 соответствующего бифункционального амина (Схема 20, производные 21-23).

NaOAc, ТГФ, кипячение, выходы: 84 30%, 85 12%, 86 20%.

Схема 24

Это позволило осуществить внедрение на периферию хлоринового макроцикла фармакофоров (карборановый и хлортиазольный), фрагментов биомолекул (терпенофенолов, изостевиола) и других заместителей. Реакция алкилирования была использована для внедрения карборанового фрагмента и удаленной от макроцикла винильной группы, которая может быть задействована в сополимеризации при получении полимеров, содержащих хлориновые фрагменты (Схема 24).

ТГФ, Et3N, кипячение (Х = О, n = 2: 4 ч, выход 87 12%; Х = NH n = 2: 1.5 ч, выход 88 52%; Х = NH n = 6: 1.5 ч, выход 89 23%).

Схема 25 Для получения конъюгатов хлорина е6 с изостевиолом нами было использовано ацилирование гидрокси- и аминогруппы действием соответствующего хлорангидрида (Схема 25). Аналогично был внедрен фрагмент 3-карбокси-4,5-дихлор-1,2-тиазола (ацилирующий агент

– 3-хлорангидрид 4,5-дихлор-1,2-тиазола, Схема 26). Для внедрения на периферию хлоринового макроцикла фрагментов галогенкарбоновых кислот использовалось «активирование» карбоксильной группы последних ди-(трет-бутил)-пирокарбонатом (Вос2О), и в качестве ацилирующих агентов в этом случае выступали образующиеся in situ смешанные ангидриды (Схема 26).

i: ТГФ, Et3N, 20 ?С., выход 90 40%; ii: Boc2O, CH2Cl2-Py, 20 ?С, выходы: 91 31%, 92 34%, 93 40%, 94 54%, 95 50%, 96 31%.

Схема 26

Различные варианты ацилирования аминогруппы были использованы также в синтезе димерных хлоринов с различной длиной спейсера. Ацилирование проводилось как непосредственно при конъюгировании двух хлориновых макроциклов (Схемы 27 и 28), так и для увеличения длины спейсера (Схема 28).

i: 30% HCl/ацетон, выход 97 80 %; ii: CH2Cl2-Py, Вос2О, 0 оС 15 мин., затем 22 или 23, 20 ?С, 1 ч (выход 98 55 %, 99 28 %).

Схема 27


загрузка...