Резвератрол и его комбинации с основными антигипертензивными препаратами в фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции (20.04.2009)

Автор: Кочкаров Владимир Исхакович

Кочкаров Владимир Исхакович

РЕЗВЕРАТРОЛ И ЕГО КОМБИНАЦИИ С ОСНОВНЫМИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ В ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

доктора биологических наук

Смоленск – 2009

Работа выполнена на базе государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития» и государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Белгородский государственный университет» Федерального агентства по образованию.

Научный консультант:

доктор медицинских наук,

профессор Покровский Михаил Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук Зарубина Ирина Викторовна

доктор биологических наук, профессор Митрохин Николай Михайлович

доктор медицинских наук Жаркова Людмила Павловна

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения и социального развития».

Защита состоится «____» _________________ 2009 г. в ______часов на заседании диссертационного совета Д 208.097.02 при ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития» (214019, г. Смоленск, ул. Крупской, д.28)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития»

Автореферат разослан «_____» _____________2009 г.

Учёный секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор А.А. Яйленко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Изучение роли эндотелия в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний привело к пониманию концепции о нем как о мишени для профилактики и лечения данных патологий.

Как известно, эндотелиальная дисфункция (ЭД) рассматривается как предиктор целого ряда заболеваний, в том числе артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, а также патогенетическим компонентом органных повреждений при сахарном диабете, гипоэстрогенных и других состояниях (Бабак О.Я., 2004, Сидоренко Б.А., 2003, Napoli C., 2001).

Этому способствуют такие модифицируемые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, как курение, гипокинезия, солевая нагрузка, различные интоксикации, нарушения углеводного, липидного, белкового обменов, инфекции и др. (Гогин Е.Е., 1998, Маколкин В.И., 2002, Cai H., 2000, Cullen P., 2005).

При этих заболеваниях эндотелий сосудов предстает в роли первоочередного органа-мишени, поскольку участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтезе факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляет барьерные функции (Гомазков О.А., 2001, Petrak О., 2006, Feletou M., 2006).

Участие эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний многогранно и связано как, с регуляцией сосудистого тонуса, так и с участием в процессе атерогенеза, тромбообразования, защиты целостности сосудистой стенки и др. (Schiffrin E.L., 2001, Verma S., 2002). В качестве основных стимулов, вызывающих ответ эндотелиальной клетки следует выделить изменение скорости кровотока (увеличение напряжения сдвига), тромбоцитарные медиаторы (серотонин, АДФ, тромбин), а также циркулирующие и/или "внутристеночные" нейрогормоны (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, эндотелин, брадикинин, гистамин и др.) (Luscher T.F., 1995).

Среди изобилия биологически активных веществ, вырабатываемых эндотелием, важнейшим является оксид азота - NO. Нормально функционирующий эндотелий отличает непрерывная базальная выработка NO с помощью эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) из L-аргинина. Это необходимо для поддержания нормального базального тонуса сосудов (Мартынов А.И., 2005. В то же время, NO обладает ангиопротективными свойствами, подавляя пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и моноцитов (Бабак О.Я., 2004) и предотвращая тем самым патологическую перестройку сосудистой стенки (ремоделирование), прогрессирование атеросклероза.

Недостаточная продукция NO в сосудистом русле является ранним признаком ЭД. С одной стороны это связано со снижением биодоступности NO, с другой - со сниженной активностью eNOS, в результате присутствия эндогенных или экзогенных ингибиторов её функционирования или снижения доступности его субстрата, L-аргинина. В основе снижения биодоступности NO лежат изменения продукции синтезируемых сосудистыми эндотелиальными клетками биологически активных соединений, среди которых наибольшее значение имеют свободные радикалы кислорода, которые, соединяясь с NO, образуют избыточное количество такой реактивной формы кислорода (РФК) как пероксинитрит (ONOO-) (C. Szabo С., 2002). Пероксинитрит являясь высокотоксичным соединением повреждает мембраны и ДНК клетки, вызывает мутации и перекисное окисление липидов низкой плотности (O'Donnell V.B., 1997). При этом возникает оксидантный стресс, активирующий большое количество оксидантчувствительных факторов транскрипции (таких как нуклеарный фактор каппа-В (NF-?В), которые повышают экспрессию адгезивных молекул эндотелия (ICAM-1, VCAM-1), а также различного рода факторов роста и хемокинов, способствующих развитию воспалительных и других процессов протекающих при атеросклерозе (Griendling, K. K., 2000, Taniyama, Y., 2003).

ЭД проявляется снижением образования и биодоступности оксида азота (NO) при одновременном повышении уровня супероксид аниона и продукции мощных вазоконстрикторов, что приводит к дисбалансу медиаторов, обеспечивающих в норме эндотелийзависимые процессы (Марков Х.М., 2005, Яковлев В.М., 2000, Loscalzo J., 2004).

В свою очередь оценка ЭД как основного патогенетического звена сердечно-сосудистых, требует пересмотра терапевтических стратегий с целью профилактики или уменьшения повреждений сосудистой стенки.

Учитывая возможные механизмы реализации предотвращения развития ЭД, следует отметить, что на роль эффективного эндотелиопротекторного средства подходит вещество - резвератрол (3, 5, 4???-тригидрокси-транс-стильбен).

Многочисленные экспериментальные исследования показали, что резвератрол наряду с гиполипидемической, антиоксидантной, эстрогенной, антиагрегационной активностью, обладает также, кардиопротективной и эндотелиотропной активностью в опытах in vitro. Эндотелиотропная активность резвератрола обусловлена активацией фермента еNOS (Leikert J.F., 2002, Naderali E.K., 2000).

В связи с вышеизложенным являлось актуальным изучение эндотелиопротективных свойств резвератрола и его комбинаций с препаратами с доказанной эндотелиопротективной активностью, в частности ингибитором АПФ – эналаприла малеатом, блокатором ангиотензиновых рецепторов (подтип АТ1) лозартаном калия, блокатором кальциевых каналов дигидропиридинового ряда амлодипином, селективным блокатором ?1-адренорецепторов - небивололом и тиазидоподобным диуретиком- индапамидом при экспериментальном дефиците оксида азота.

Работа выполнена по инициативному плану, включена в программу «Разработка и совершенствование методов ранней диагностики, лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний с целью улучшения качества и увеличения продолжительности жизни больных» на 2007-2012 гг., номер госрегистрации 0120. 0 710379. Номер государственной регистрации диссертационной темы – 01.2.00950596.

Цель исследования: провести комплексное исследование и обосновать возможности фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции 3,5,4?- тригидрокси-транс-стильбеном (резвератролом) и его комбинациями с основными антигипертензивными препаратами в эксперименте.

Задачи исследования:

Разработать методические подходы и изучить характер развития эндотелиальной дисфункции при L-NAME- и гипоэстрогениндуцированной модели дефицита NO в эксперименте, с использованием функциональных проб, биохимических маркеров и морфологических исследований.


загрузка...