Анализ возможных механизмов фармакологической реверсии кардиального ремоделирования при хронической сердечной недостаточности» по специальности (20.04.2009)

Автор: Хлопонин Дмитрий Петрович

крыс (n) Коэффициент фрагментации p1 p2

1 K0 контроль 20 10,47 ± 2,78 - p < 0,05

2 АДР адриамицин 20 23,95 ± 4,63 p < 0,05 -

3 А атенолол 12 18,56 ± 6,17 p > 0,05 p > 0,05

4 Б бисопролол 12 16,6 ± 3,36 p > 0,05 p > 0,05

5 Кар1 карведилол I 12 12,89 ± 3,38 p > 0,05 p < 0,05

6 Кар2 карведилол II 12 17,33 ± 3,97 p > 0,05 p > 0,05

7 Кар3 карведилол III 12 14,54 ± 4,81 p > 0,05 p > 0,05

8 Мет метопролол 12 27,86 ± 6,67 p < 0,05 p > 0,05

9 П пропранолол 12 25,12 ± 5,23 p < 0,05 p > 0,05

10 Н1 небиволол I 24 13,7 ± 4,12 p > 0,05 p < 0,05

11 H2 небиволол II 12 17,35 ± 5,54 p > 0,05 p > 0,05

12 H3 небиволол III 12 14,36 ± 3,38 p > 0,05 p < 0,05

13 Кви квинаприл 12 27,68 ± 7,0 p < 0,05 p > 0,05

14 Пер периндоприл 12 16,05 ± 3,19 p > 0,05 p > 0,05

15 М1 моэксиприл I 24 16,13 ± 4,31 p > 0,05 p > 0,05

16 М2 моэксиприл II 12 19,84 ± 4,62 p > 0,05 p > 0,05

17 М3 моэксиприл III 12 17,3 ± 6,26 p > 0,05 p > 0,05

18 НМ небиволол +

моэксиприл 24 12,63 ± 4,2 p > 0,05 p < 0,05

Примечание: p1 – достоверноcть отличий от группы контроля К0;

p2 – достоверноcть отличий от группы АДР

Регулярное введение на фоне ХСН животным основных экспериментальных групп ЛП из ряда ?-АБ и иАПФ приводило к разительному изменению ситуации. Во многих из них показатели КФ были существенно ниже, нежели в группе АДР, не получавшей лечения. Лучшие результаты в этом плане были зафиксированы у небиволола, карведилола и бисопролола – т.е. тех ?-АБ, что доказали свою эффективность при лечении ХСН. Единственным исключением данного рода был метопролол, не оказывавший, согласно полученным данным, особого влияния на показатель КФ. У остальных изучавшихся ?-АБ I–II поколения по результатам анализа деградации ДНК достоверного влияния на процесс кардиального апоптоза нами выявлено не было.

Анализ дозозависимости антиапоптотического эффекта ?-АБ III поколения небиволола и карведилола продемонстрировал в целом схожую картину (рис. 1). По сравнению со средними из использовавшихся доз дозы минимальные оказывали относительно слабый и количественно практически идентичный между собой эффект в отношении апоптоза, а приоритет максимальных доз над средними с точки зрения соотношения доза/эффект выглядел сомнительно и не свидетельствовал о каких-либо существенных преимуществах в плане эффективности.

Несколько лучший эффект по сравнению с изолированным приемом небиволола оказывало его комбинированное введение с иАПФ моэксиприлом, свидетельствующее, по всей видимости, о наличии у ?-АБ и иАПФ синергизма в отношении антиапоптотического действия на клеточные элементы миокарда.

Рис. 1. Влияние применявшихся ?-АБ и иАПФ на коэффициент фрагментации ДНК в миокарде крыс при экспериментальной ХСН

Сам же моэксиприл, также применявшийся в 3-х градированных дозах, лишь в одной из них, средней, вызывал достоверное торможение апоптоза, причем по выраженности этот эффект был существенно слабее, чем у наиболее мощных в данном отношении ?-АБ. Учитывая то обстоятельство, что антиапоптотическая активность моэксиприла в минимальной и максимальной дозах была слабой, а также результаты, полученные на фоне других иАПФ (периндоприла и квинаприла), можно констатировать, что способность к торможению апоптоза у иАПФ (по крайней мере, оцениваемая по КФ ДНК на антрациклиновой модели ХСН) значительно уступает соответствующему эффекту ?-АБ.

Анализ влияния изучавшихся ЛП на транслокацию фосфатидилсерина в клетках миокарда при пластической ХСН у крыс.

Результаты оценки апоптоза, производимой на основе анализа интраплазмолеммальной транслокации ФС, как и при оценке фрагментации ДНК, привели нас к качественно аналогичному заключению (табл. 2, рис. 2). При моделировании ХСН антрациклинового генеза в сердце крыс происходит индукция апоптоза, о чем говорит увеличенное в 8,5 раз по сравнению с контролем (К0) связывание А5-FITC с мембранами клеток миокарда в группе АДР. Прием ?-АБ (в первую очередь, небиволола и карведилола, а также бисопролола) приводит к достоверному торможению этой формы КГ в миокарде. Примечательно, что значительное уменьшение выраженности апоптоза в миокарде вызывали по две из 3х видов суточных доз, в которых крысам вводились небиволол и карведилол (исключение составляли лишь минимальные дозировки). Также, как и при проведении анализа фрагментации ДНК, остальные ?-АБ (атенолол, метопролол и пропранолол) достоверного воздействия на показатели миокардиального апоптоза не оказывали, а комбинированное использование ?-АБ небиволола и иАПФ моэксиприла сопровождалось некоторым усилением противоапоптотической активности по сравнению с их изолированным введением.

Таблица 2. Влияние ?-АБ и иАПФ на выраженность апоптоза в миокарде крыс с экспериментальной ХСН по данным анализа транслокации ФС (М ± m)

№ Группа Группа

(расшифровка) Кол-во апоп-тотических клеток АИ (‰) p1 p2

1 K0 контроль 14,9 ± 6,8 0,11 ± 0,05 - p < 0,05

2 АДР адриамицин 83,4 ± 14,6 0,93 ± 0,12 p < 0,05 -

3 А атенолол 77,4 ± 11,6 0,86 ± 0,14 p < 0,05 p > 0,05

4 Б бисопролол 57,1 ± 11,2 0,6 ± 0,12 p < 0,05 p < 0,05

5 Кар1 карведилол I 48,1 ± 10,8 0,51 ± 0,11 p < 0,05 p < 0,05

6 Кар2 карведилол II 67,2 ± 15,5 0,71 ± 0,14 p < 0,05 p > 0,05

7 Кар3 карведилол III 44,7 ± 8,1 0,46 ± 0,09 p < 0,05 p < 0,05

8 Мет метопролол 61,3 ± 10,9 0,64 ± 0,11 p < 0,05 p > 0,05


загрузка...