Анализ возможных механизмов фармакологической реверсии кардиального ремоделирования при хронической сердечной недостаточности» по специальности (20.04.2009)

Автор: Хлопонин Дмитрий Петрович

ХЛОПОНИН ДМИТРИЙ ПЕТРОВИЧ

АНАЛИЗ ВОЗМОЖНЫХ МЕХАНИЗМОВ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ РЕВЕРСИИ КАРДИАЛЬНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Ростов-на-Дону

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант: доктор медицинских наук

Каркищенко Владислав Николаевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Батурин Владимир Александрович

доктор медицинских наук, профессор

Ивашев Михаил Николаевич

з.д.н. РФ, доктор медицинских наук, профессор

Резников Константин Михайлович

Ведущая организация: ГОУ ВПО Кубанский государственный медицинский университет

Защита состоится «___» _____июня_____ 2009 года в _____ на заседании диссертационного совета Д 208.008.02 при ГОУ ВПО Волгоградском государственном медицинском университете (400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1).

С диссертационной работой можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ВПО Волгоградского государственного медицинского университета

Автореферат разослан «_____» ______________ 2009 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Бабаева А.Р.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) – одна из ключевых с клинической и экономической точки зрения проблем для систем здравоохранения большинства развитых стран мира, которую отличают высокая распространенность и неблагоприятный прогноз. В 2002 г. в России было зарегистрировано 8,1 млн. человек с ХСН, из которых более 40% имели III-IV функциональный класс (ФК) заболевания (Ф.Т. Агеев с соавт., 2004). Распространенность ХСН в Европейской части РФ, по данным исследования ЭПОХА-ХСН, составляет 12,3% (И.В. Фомин с соавт., 2006).

Общая смертность при ХСН в зависимости от тяжести заболевания варьирует в пределах от 15 до 50%, причем ежегодная смертность больных III и IV ФК достигает 40 и свыше 60%, соответственно, а показатели внезапной смертности составляют 50% и более от общей (А.Ш. Ревишвили с соавт., 2007; A.E. Buxton, 1999; J.G. Cleland et al., 2005; T. Thom et al., 2006; W.T. Abraham, 2007).

Помимо высокой смертности, медико-социальное значение ХСН обусловливают также снижение качества жизни, необходимость в повторных госпитализациях, функциональные ограничения и инвалидизация больных (Д.В. Преображенский с соавт., 2004; W.T. Abraham et al., 2007).

Несмотря на относительное снижение за последние 20 лет распространенности большинства кардиоваскулярных заболеваний в мире, а также разработку и внедрение новых методов лечения (включая фармакотерапевтичекие), уровень заболеваемости и смертности больных ХСН продолжает оставаться высоким и не снижается (И.В. Фомин с соавт., 2006; S. Thomas et al., 2007).

Неизменным атрибутом ХСН любого генеза является кардиальное ремоделирование (КР), которое, с одной стороны, можно рассматривать как компонент ее патогенеза, а, с другой, как ключевой фактор прогрессирования. Этот феномен включает целый комплекс адаптивно-перестроечных процессов, затрагивающих геометрию, морфофункциональный, биохимический и молекулярно-генетический уровень организации сердца и обусловленных сменой гемодинамического режима функционирования вследствие возросшей нагрузки на относительно меньшее число жизнеспособных кардиомиоцитов (КМЦ) (В.Г. Флоря, 1997; Ю.И. Бузиашвили с соавт., 2002; Ю.Н. Беленков, 2003).

Поскольку КР представляет собой неотъемлемое звено патогенеза ХСН, его предотвращение и реверсия является общепризнанной «мишенью» фармакотерапии (B. Pieske, 2004). Поиск оптимальных средств лечения ХСН, равно как способов и путей торможения и реверсии КР, постоянно продолжается. Однако, для разработки целенаправленной, точечной и эффективной фармакотерапии и КР, и ХСН в целом, необходимым и обязательным условием является четкое понимание базовых аспектов их клеточной и молекулярной биологии.

Между тем, сегодня, даже несмотря на огромное количество публикаций, посвященных проблеме КР, до сих пор даже нельзя однозначно ответить на вопрос, возможна ли вообще, и если да, то, до какой степени, на каком уровне и при каких условиях, реверсия этого процесса?! Объясняется это не только недостаточно полным пониманием структурных основ ремоделирования сердца, но и молекулярно-клеточных принципов действия современных лекарственных препаратов (ЛП), применяемых с целью лечения ХСН. В первую очередь, это касается ЛП, обладающих кардиопротекторным потенциалом и используемых для фармакотерапии ХСН, внутриклеточные механизмы действия которых остаются для исследователей в большинстве случаев «terra incognita».

Из ЛП с доказанной в отношении ХСН эффективностью наиболее благоприятным образом зарекомендовали себя ?-адреноблокаторы (?-АБ) и ингибиторы АПФ (иАПФ) (B. Pieske, 2004). Представители этих 2 групп ЛП способны улучшать показатели выживаемости и госпитализации больных (M. Packer, 1996; 2001; A. Hjalmarson, 2000); эффективно повышать фракцию выброса (ФВ), уменьшать массу и сферичность левого желудочка (ЛЖ) сердца (S.A. Hall, 1995; F. Bello, 2003). Раннее начало фармакотерапии ими, по данным многих авторов, может предотвратить/затормозить или даже (судя, главным образом, по данным эхокардиографии) вызвать реверсию КР (J.N. Cohn, 1999; P.A. Poole-Wilson, 2002), причем ведущим компонентом данного эффекта этих ЛП являются их кардиопротекторные свойства (M.R. Bristow, 2000).

Вместе с тем, для того, чтобы достоверно утверждать об эффективности этих (и любых иных) ЛП в отношении КР, свидетельств визуальных методов исследования при отсутствии доказательств благоприятной и, главное, долговременной структурной модификации миокарда, на наш взгляд, недостаточно.

Огромный интерес в этом плане представляет не только изучение структурных аспектов КР, но и анализ молекулярно-клеточных механизмов влияния на эти процессы ?-АБ и иАПФ. Особенно это касается роли процессов клеточной гибели (КГ) и, в частности, апоптоза, в генезе КР при ХСН, а также их значения как «мишени» для фармакологического воздействия.

На сегодня получено большое число убедительных доказательств значения для развития и прогрессирования ХСН процесса апоптоза (W. Ibe et al., 2007; A. Khoynezhad, 2007), однако, работы, посвященные анализу влияния на него ЛП, единичны. Недостаточно изученными остаются и эффекты ?-АБ и иАПФ на иные компоненты структурного ремоделирования миокарда при ХСН, включая фиброз, пролиферативные и иммуно-воспалительные реакции.

Опираясь на вышеизложенное, можно обозначить основное направление проводимых исследований, которое, на наш взгляд, позволит сформировать теоретический фундамент для более четкого представления о возможных и потенциальных механизмах действия кардиопротекторных ЛП, применяемых с целью коррекции КР, и предложить решение насущных практических вопросов, связанных с лечением ХСН.

По нашему мнению, конвергенция и анализ полученных в перспективе данных позволит внести бoльшую ясность в вопрос о базовых клеточно-суб-клеточных аспектах структурного КР и влияния на них ЛП, а также отказаться при характеристике этого недуга от подсчета пресловутых «похоронных мешков» и неестественных показателей типа «количества госпитализаций» (P.J. Hauptman et al., 2007), переведя эту проблему в подлинно научную плоскость с применением не суррогатной, а научной терминологии, и клинически ответственной оценки методов лечебных (в т.ч. фармакологических) вмешательств.

Цель работы: анализ клеточно-субклеточных механизмов кардиопротекторного действия ?-АБ и иАПФ при экспериментальной и клинической ХСН, разработка принципов фармакологической коррекции структурного ремоделирования миокарда на основе концепции медикаментозной кардиопротекции.

Для достижения сформулированной цели поставлены следующие задачи:

Оценить целесообразность применения ?-АБ и иАПФ разных поколений при экспериментальной пластической ХСН у крыс и проанализировать влияние этих ЛП на выраженность кардиального апоптоза, как одного из ключевых компонентов структурного ремоделирования миокарда.


загрузка...