Дизрегуляторные нарушения в патогенезе синдрома раздраженного кишечника у детей (19.10.2009)

Автор: Степанов Олег Геннадьевич

Как видно на рис.3, у детей с тяжелыми проявлениями CРК достоверно установлена максимальная частота перинатальных повреждений ЦНС (94,6%), частота синдрома вегето-висцеральных дисфункций в раннем детстве (70,3%), гипертензионно-гидроцефального синдрома (41,8%). Достоверность преобладания в анамнезе перинатальных повреждений ЦНС у детей с СРК в сопоставлении с группой контроля показана была также с помощью дискриминантного анализа (p<0,01).

У детей с моторно-эвакуаторными нарушениями кишечника в семейном анамнезе достоверно чаще отмечаются факторы, влияющие на развитие и созревание нервной системы ребенка: труд матери в неблагоприятных условиях (16,9% против 7,2% ), частые стрессовые ситуации в анамнезе, сложный психологический климат в семьях и т.д. ( 71,9% против 59,3 и 31,5%).

Таким образом, имеющиеся в литературе экспериментальные материалы о роли нарушений центральных механизмов регуляции в развитии дисфункции кишечника (Caldji C., Diorio J., Meaney M. J., 2000), были достоверно верифицированы и подтверждены нами при клинических исследованиях перинатального анамнеза у детей с СРК.

Оценку дизрегуляции на уровне вегетативной нервной системы у детей с СРК проводили путем анкетирования и далее методом кардиоритмографии. Анализ исходного вегетативного тонуса у детей с СРК, по данным анкетирования, показывает, что ваготонический тип регуляции отмечается у 1/6 всех детей с СРК. Состояние исходного вегетативного тонуса, по данным анкетирования, не зависит от клинической формы заболевания. Показатели исходного вегетативного тонуса у детей с СРК и здоровых детей приведены на рис.4.

Рис. 4. Показатели исходного вегетативного тонуса у детей с СРК и здоровых детей (в %).

Для объективной оценки вегетативной регуляции у детей с СРК был использован метод ритмокардиографии. При проведении кардиоритмографии у детей с СРК показатель исходного индекса напряжения оказался достоверно ниже (р<0,05), чем у лиц контрольной группы, что интерпретируется специалистами как тенденции большего влияния парасимпатического отдела у (Mayer E.A., Gebhart G.F., 1994; Gwee K.A., 1999).

Наиболее значительные изменения показателей выявлены в группе детей, в клинике у которых преобладали поносы. В этой группе получены наибольшие значения Мо и ?Х, увеличение, которых свидетельствует о преобладании вагусно-холинергических влияний в организме. Установлено уменьшение влияния симпатического отдела вегетативной нервной системы, о чем свидетельствует низкое значение АMо в данной группе, а также низкий показатель ИН2/ИН1 при проведении ортостатической пробы, отражающий снижение ответа симпатического звена нервной системы на раздражитель, т.е. нарушения механизмов срочной адаптации.

При оценке вегетативного обеспечения выявлено, что четверть детей с СРК характеризуется гиперсимпатикотонией, более 30% детей гипосимпатикотонией, менее, чем у половины детей отмечается нормальное вегетативное обеспечение. При тяжелом течении CРК недостаточное вегетативное обеспечении в виде гипосимпатикотонии выявляется достоверно чаще, чем при легком (р<0,03). Особенности вегетативного обеспечения у детей с СРК приведены на рис. 5.

Рис.5. Вегетативное обеспечение при различных клинических вариантах СРК (в%).

Установлена определенная связь между дисбалансом вегетативного тонуса у детей с СРК и нарушениями центральной нервной регуляции в анамнезе. Так, у детей с СРК, в клинике которых отмечаются нарушения вегетативного тонуса, достоверно чаще выявляется отягощенный перинатальный неврологический анамнез (р<0,05) в виде вегето-висцеральных нарушений (ВВН) или развития гипертензионно-гидроцефального синдрома. Получены достоверные отличия между этими группами по показателю ?Х, который был достоверно выше у детей с ВВН в анамнезе (р<0,05), что указывает на более выраженные проявление вагусно-холинергических влияний. На уровне статистически вероятной тенденции у детей с СРК и неблагоприятным неврологическим анамнезом отмечается снижение показателей вегетативного обеспечения (ИН2 и ИН2/ИН1).

Таким образом, на основании проведенного анкетирования и инструментального исследования состояния вегетативной нервной системы при синдроме раздраженного кишечника у детей объективно выявлены нарушения на уровне регуляции исходного вегетативного тонуса, вегетативной реактивности, а также вегетативного обеспечения соматических функций организма, особенно выраженных при клинических вариантах СРК с моторно-эвакуаторными дисфункциями. Эти нарушения вегетативной регуляции проявляются превалированием парасимпатикотонии в состоянии покоя с параллельным снижением ответа симпатического отдела при функциональных нагрузках, требующих срочной адаптации организма. Выявленные нарушения вегетативной реактивности и обеспечения при синдроме раздраженного кишечника у детей зависят от клинического варианта и тяжести течения заболевания, а также от наличия повреждений ЦНС в перинатальном анамнезе. В целом эти данные подтверждаются экспериментальными работами (Mayer E.A., Craske M.G., Naliboff B.D. 2001) и клиническими наблюдениями (Филипов Г.П., Канская Н.В., Горленко Л.В., 1993) об изменениях функции вегетативного звена нервной системы у пациентов с СРК.

Для анализа состояния дистантных эндокринных механизмов адаптации и дизадаптациии у детей с СРК проведено измерение уровня гормонов НРА оси (АКТГ и кортизола) в слюнной жидкости пациентов, имеющих ключевое значение в развитии ответных реакций организма на раздражители внешней и внутренней среды. При определении уровня АКТГ в слюне у детей с СРК (Рис.6) установлено, что количество гипофизарного гормона у детей с СРК достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,03). Хотя уровни кортизола при СРК не отличаются от контрольных показателей, у пациентов с СРК в сравнении со здоровыми детьми имеется более высокий по значению коэффициент корреляции между количеством АКТГ и кортизола в слюне (0,4), в то время как в контрольной группе этот коэффициент был несколько меньше и составил 0,3.

Рис.6. Содержание АКТГ (пкг/мл) и кортизола (нг/мл) у детей с СРК

В группе с болевыми проявлениями, в отличие от контроля и групп с моторно-эвакуаторными нарушениями, отмечено достоверное снижение уровня кортизола в слюне (р<0,01). Таким образом, характер эндокринной регуляции, определяемый гормонами НРА оси, у детей с СРК меняется в сопоставлении со здоровыми детьми, что отражает изменение стресс-индуцированной реактивности организма и характера течения генерализованного адаптационного синдрома. Изменения уровня гормонов, определяющих универсальные ответные реакции организма на обычные и чрезвычайные раздражители окружающей и внутренней среды, в опытах на животных с воспроизведением функциональных нарушений кишечника было показано Posserudl I., Agerforz1 P. (2004), ими установлено изменение уровней КТРФ и АКТГ.

Отдельные исследователи придают значение в патогенезе СРК роли перенесенных кишечных инфекций (Taub E., Cueras JL., Cook EW et al. 1995) и эпизодов пищевой аллергии в раннем детстве (Park M. I., Camilleri M., 2006).

Авторы полагают, что особенности инфекционно-аллергического анамнеза у детей определяют изменение системной и локальной, на уровне МАЛТ специфической реактивности и регуляции, в результате секреции иного, чем у здоровых детей, спектра цитокинов и других клеточно-молекулярных компонентов иммунной системы. Однако, анализ инфекционного анамнеза детей с СРК в наших исследованиях показал, что бактериально-вирусные кишечные инфекции перенес 81 ребенок (32,8%). С помощью дискриминатного анализа было доказано, что частота перенесенных кишечных инфекций в анамнезе у детей с СРК значимо не отличалась от контрольной группы здоровых. Об этом свидетельствуют также данные И.В Маева, С.В. Черемушкина (2007), по материалам которых анамнестическая частота кишечных инфекций в общей детской популяции, без СРК, доходит до 33%.

(дукты, орехи, пшено. Клинически пищевая аллергия в анамнезе чаще всего проявлялась в виде аллергического диатеза и атопического дерматита, реже – в виде острых реакций (эпизодов крапивницы, отека Квинке), зафиксированных в амбулаторных картах детей в раннем возрасте. Около 40 % детей в раннем детстве находились на учете у аллерголога.

Частота выявления детей с наличием пищевой аллергии в анамнезе в общей детской популяции в Южно-Уральском регионе, по данным В.И. Куличкова и Я.И. Жакова (2004), составляет 11,4%. Сравнение наблюдаемых частот анамнестических признаков пищевой аллергии у детей с СРК с общей популяцией показало достоверные различия критерию ?2 (р<0,001). Прогностическое значение пищевой аллергии в анамнезе при СРК подтверждено нами с помощью дискриминантного анализа (коэффициент ЛДФ=0,99 при р<0,01).

(2004) смогли доказать IgE- зависимый механизм возникновения симптомов лишь у 11,1% пациентов с СРК, а Soares R.L.S., Figueiredo H.N., Maneschy C.P. (2004) у 19,4%, тогда как отклонения в психике, усугубляющие течение СРК, было доказано у 85,7% пациентов.

Таким образом, проведенные нами исследования и данные литературы не позволяют исключить значимость предшествующей сенсибилизации для развития СРК, аллергический анамнез в наших исследованиях выявляется почти у половины пациентов (48,2%). Этот факт не противоречит концепции дизрегуляторных нарушений при СРК.

Дальнейший анализ механизмов дизрегуляции при СРК был проведен нами на основе оценки показателей мукозального иммунитета слюны у детей с СРК. Данные о содержании регуляторных и флогогенных компонентов этого звена иммунной системы приведены на рис. 7.

Рис. 7. Содержание показателей мукозального иммунитета у детей с СРК (нкг/мл, ед.эфф.мол/мл)

У пациентов с СРК нами установлено достоверное снижение в сопоставлении со здоровыми детьми уровня TNF-? в слюне, что позволяет отрицать его участие в качестве эндогенной компоненты воспаления при СРК, но свидетельствует об изменении на уровне секреторного иммунитета цитокин-опосредованной регуляции (р<0,05). Об отсутствии роста эндогенных медиаторов воспаления на мукозальном уровне свидетельствует также снижение в слюне детей с СРК уровня лактоферрина (р<0,01), который обладает не только микробоцидными свойствами, но относится и к острофазовым белкам воспаления.

Кроме снижения уровня TNF-?, лактоферрина в слюне при СРК у детей отмечается также достоверное падение активности компонентов комплемента С1, С2, С3, С5 классического пути активации, также относящихся к флогогенным медиаторам организма. Снижение активности компонентов комплемента может существенно влиять на регуляцию иммунного ответа, т.к. наряду с цитокиновым профилем в развитии воспаления и определенного типа иммунного ответа, в формировании толерантности на мукозальном уровне имеет значение состояние ключевых компонентов системы комплемента (Kellow T.E. et all., 1991). Само же снижение количества цитокинов в слюне и активности компонентов комплемента может определяться уменьшением секреции этих пептидов клетками-продуцентами, потерей данных белков при моторных нарушениях кишечника, а в ряде случаев процессами потребления, в частности, при взаимодействии антигенов и антител, фиксирующих компоненты комплемента. Снижение уровня иммунных белков, обладающих провоспалительным действием, еще раз подтверждает характерную особенность СРК, при котором не обнаруживается гистологически морфологических изменений, характерных для воспаления.

Вместе с тем у детей с СРК содержание конечных стабильных метаболитов оксида азота (NO2 и NOx) в сравнении с контрольной группой достоверно повышено (р<0,05). Учитывая роль NO в качестве универсального внутриклеточного газообразного мессенджера, влияющего на реактивность различных клеток-мишеней, можно допустить участие гипернитроксидемии в патогенезе формирования дизрегуляторных нарушений моторики и сигнальной рецепции при СРК. Снижение уровня провоспалительных цитокинов, лактоферрина, белков комплемента в слюне и рост метаболитов NO в этой биологической жидкости свидетельствует о дисбалансе цитокин - и нитроксидергической регуляции на уровне слизистых оболочек пищеварительного тракта при СРК.

Специфические показатели мукозального иммунитета слюны у детей с СРК (уровни иммуноглобулинов разных классов и субклассов) приведены на рис. 8.

Рис.8. Содержание иммуноглобулинов в слюне у детей с СРК (мкг/мл)

Как видно из диаграммы, признаков активации мукозоассоциированной лимфоидной ткани при СРК не обнаружено, о чем свидетельствует отсутствие достоверных отличий в уровнях иммуноглобулинов (sIgA) у больных и здоровых детей. Вместе с тем в слюне у детей при СРК произошло достоверное, трехкратное нарастание уровня общего IgG, относящегося к иммуноглобулинам вторичного иммунного ответа, рост всех четырех субклассов этих иммуноглобулинов (IgG1-IgG4). Рост в слюне у детей с СРК иммуноглобулинов субкласса G4, содержащего «блокирующие антитела» при высоком уровне IgE (р<0,01) в сопоставлении с показателем здоровых детей, совпадает с клиническими наблюдениями о наличии клинической манифестации пищевой аллергии лишь в анамнезе у детей с СРК и подтверждает гипотезу о формировании оральной иммунологической толерантности на момент исследования, что совпадает с многочисленными публикациями о связи развития СРК с предшествующими эпизодами пищевой аллергии (Petitpierre M, Gumowski P & Girard JP., 1985; Zar, S., D. Kumar, et all., 2002).

В целом, можно оценить выявленные изменения показателей секреторного иммунитета при СРК как короткоранговые дизрегуляторные нарушения на уровне индуктивной зоны мукозального иммунитета желудочно-кишечного тракта, свидетельствующие об участии мукозального звена иммунной системы в формировании данной дисфункции кишечника. Значение предшествующей пищевой аллергии в анамнезе у детей с СРК подтверждено нами также с помощью дискриминантного анализа (р<0,01). С помощью корреляционного анализа было доказано, что и иммунные показатели слюны сопряжены с изменением нервной и эндокринной регуляции, имеющиеся данные литературы свидетельствуют, что цитокины и хемокины, высвобождаемые иммунными клетками на уровне МАЛТ воспринимаются в качестве сигналов парасимпатическими нервными окончаниями и передаются в центральные отделы Х пары (Watkins L.R., Wiertelak E.P., Goehler L.E. et al 1994; McEwen B., Luepien S., 2002). Можно предполагать, что мукозальный компартмент иммунной системы при СРК у детей играет рецепторно-барьерную роль, запускает изменения в характере иммунного ответа, а также вегетативной и гормональной регуляции.

Изменения мукозального иммунитета, функции его эпителиального барьера прямо или косвенно может влиять на кишечную функцию, что ранее подтверждалось работами только на экспериментальных моделях (Schuffler M.D., 1998).

На функциональное состояние кишечника и регуляцию его функций в норме, а особенно при патологии может оказывать существенное влияние также баланс химических элементов, зависящий от процессов поступления и выведения их из организма. Нами проведен анализ содержания 22 химических элементов в тканях детей с СРК.

Изначально нами были изучены региональные особенности элементного баланса детей от 5 до 16 лет. Проведенные исследования элементного состава тканей у 590 детей, сопоставление их с нормативами Всемирной организации здравоохранения, позволяют говорить об их сопоставимости и возможности использования результаты исследования, как региональных нормативов элементного состава волос у детей, проживающих в крупном промышленном центре Южного Урала. Данные об элементном составе волос у детей с СРК в сравнении с региональными нормами приведены на рис 9.

Рис. 9. Элементный состав волос у детей с СРК (мкг/г)

Выяснено, что микроэлементный состав волос у детей с СРК принципиально отличается от региональных норм содержания элементов в волосах у детей своими более низкими значениями многих показателей, включая и эссенциальные, и токсичные элементы. Так, из 22 изучаемых элементов по 11 показателями (Mg, Ca, Zn, Mn, Fe, Al, Co, Cd, Cu, Li, Hg, Pb) отмечено достоверно более низкое содержание в волосах у больных в сопоставлении с общей группой детей. По 7 элементам (Ba, Sr, Cr, Be и Mo) отмечено равенство в содержании между сравниваемыми группами, и только 4 элемента (P, W, As и Se) у больных детей с СРК по своему количеству существенно превышали содержание в волосах этих составляющих в группе сравнения. На уровне тенденции, не достигающей степени статистической достоверности, отмечен также рост количества Ni. Вместе с тем клинические формы СРК не всегда характеризуется только ускорением пассажа по ЖКТ (при поносах), но часто проявляются замедлением эвакуации (при запорах), либо не сопровождаются изменением скорости пассажа (при болевой форме синдрома). Поэтому далее проведен анализ содержания химических в зависимости от клинической формы заболевания.

Определено, что имеются значительные отличия элементного баланса в группах детей с разным клиническим течением СРК. В группах с нарушением скорости пассажа пищи по ЖКТ содержание металлов Mg, Ca, Zn, Mn, Ba, Fe, Pb, Cu, Ni, Hg, а также неметалла Se было достоверно выше, чем при СРК без нарушения эвакуаторной функции ЖКТ, т.е. в группе детей с преобладанием болей в животе и метеоризмом. Поэтому в целом можно заключить, что достоверно более низкие значения всех выше перечисленных элементов отмечаются в группе детей без явных нарушений эвакуации.

Выявленная нами достоверная тенденция самого низкого содержания Mg у детей в группе с болями в животе и метеоризмом соответствует литературным сведениям о выраженных пищеварительных нарушениях, обусловленных его дефицитом: в виде поносов, иногда запоров, СРК, болей в животе, ощущениям «комка в горле» (Ребров В.Г., Громова О.А.,2003). Установленный в 3 группе дефицит Са может проявляться спастическими явлениями в гладкой мускулатуре ЖКТ, что определяет выраженность болевых ощущений у пациентов (Агаджанян Н.А., Скальный А.В., 2001). Установленный минимальный уровень Fe в 3 группе может способствовать накоплению токсичных металлов (Mn, Cu, Co, Cd, Al, Sc и др.).

Наряду с общими тенденциями для групп с моторно-эвакуаторными нарушениями нами установлены некоторые особенности для каждой из них. Так, в группе детей с СРК с преобладанием запоров на уровне тенденции или достоверно выше содержание в волосах более половины изучаемых элементов: Ca, Zn, Mn, Sr, Fe, Al, Co, Cd, Pb, Cu, Li, Hg, Mo, W. По-видимому, это связано с характерным для этой группы замедлением пассажа содержимого по кишечнику, чем при диарее. Вероятно, наибольшее патогенетическое и клиническое значение имеет факт задержки в группе детей с преобладанием запоров токсичных элементов (Al, Cd, Pb, Hg), что может обуславливать особенности клинических проявлений у детей.

Группа детей с СРК с преобладанием поносов отличается достоверным снижением уровня Al, Cd, Pb, Cu, Hg в волосах в сравнении с группой детей с преобладанием запоров, т.е. токсичные элементы при диарее, вероятно, выводятся в большем количестве. Этот факт может иметь компенсаторное значение, отражающий включение механизмов саморегуляции в ходе развития и течения СРК.

Таким образом, элементный состав волос у детей в возрасте от 5 до 16 лет на высоте развития СРК в общей группе принципиально отличается от региональных норм содержания элементов в волосах у детей своими более низкими значениями многих показателей, включая и эссенциальные, и токсичные элементы. Элементный состав волос у детей с СРК меняется при нарастании тяжести клинических проявлений. В группе детей с преобладанием запоров происходит накопление некоторых токсичных элементов (As, Hg,), без снижения эссенциальных. В группе детей с преобладанием поносов увеличиваются потери некоторых эссенциальных элементов (Fe, Al) на фоне снижения токсичных (Pb), а в 3-ей группе – с нарастанием тяжести происходит компенсаторное повышение эссенциальных (Mg, Ca, Se) элементов. Полученные данные следует учитывать не только при составлении лечебных программ при СРК у детей, но и в оценке взаимодействия изучаемых регуляторных систем.

Любая дизрегуляторная патология связана не только с нарушением функции отдельных систем регуляции, но зависит от изменения характера взаимодействия между ними. В связи с этим представляет интерес анализ характера внутрисистемных и межсистемных взаимосвязей в пределах нейро-эндокринно-иммунного регуляторного комплекса при СРК у детей, представленная в обобщенном виде на рис. 10.


загрузка...