Синдром обструктивного апноэ во сне у больных артериальной гипертензией и ожирением (18.01.2010)

Автор: Свиряев Юрий Владимирович

Синдром обструктивного апноэ во сне у больных с артериальной гипертензией и ожирением ассоциируется с худшим прогнозом в отношении сердечно-сосудистой смертности, не фатальными инфарктами миокарда и острыми нарушениями мозгового кровообращения и требует более частых госпитализаций, применения большего количества антигипертензивных средств для контроля АД.

Научная новизна. В работе получены новые данные о распространенности СОАС среди взрослого населения Санкт-Петербурга и показано, что распространенность СОАС выше среди мужчин, у больных с избыточной массой тела (ИМТ) и увеличивается с ростом окружности талии (ОТ) и шеи.

Выявлены более высокие показатели АД у больных АГ с СОАС и ожирением. Результаты суточного мониторирования АД (СМАД) свидетельствуют о нарушении циркадности АД. При проведении прогностической оценка индекса ночного снижения (ИНС) АД как диагностического критерия СОАС показано, что наилучшим соотношением чувствительности и специфичности характеризуется ИНС диастолического АД. Выявлено, что больные АГ с СОАС характеризуются повышенной вариабельностью как систолического, так и диастолического АД.

Выявлены более выраженные изменения метаболизма липидов и углеводов у больных АГ с СОАС сопровождающиеся повышением активности провоспалительных маркеров. Показано, что при СОАС более выражена гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) и дисфункция эндотелия Продемонстрировано, что существенным механизмом влияния наличия СОАС на метаболические, гемодинамические и структурные изменения сердечно-сосудистой системы у больных АГ и ожирением наряду с увеличением уровня лептина, альдостерона и маринобуфагенина является повышение активности СНС на фоне хронической гипоксии.

У больных АГ с СОАС и ожирением выявлена ассоциация аллеля I гена ангиотензинпревращающего фермента с более высоким уровнем АД, индексом апноэ/гипопноэ (ИАГ), низкочастотным (НЧ) компонентом спектра при оценке вариабельности сердечного ритма (ВСР) в покое, уровнем лептина и суточной экскрецией маринобуфагенина. Аллель D ассоциировался с более выраженным поражением органов-мишеней и большей активацией СНС преимущественно ночью.

Показано, что монотерапия АГ агонистом имидазолиновых рецепторов рилменидином и антагонистом рецепторов к ангиотензину II I типа телмисартаном у больных СОАС и сопутствующим ожирением позволяет эффективно контролировать АД, приводит к снижению хронической гиперактивности СНС, нормализации циркадного ритма АД и снижению показателей тяжести НДС.

Практическая значимость работы. Определена высокая распространенность СОАС среди мужчин, у лиц с избыточной массой тела и андроидным типом ожирения.

Разработана новая медицинская технология по применению индекса ночного снижения АД как диагностического критерия синдрома обструктивного апноэ во сне. Величина индекса ночного снижения АД менее 10 позволяет верифицировать СОАС с чувствительностью 98% и специфичностью 78%. Таким образом, отсутствие ночного снижения АД является показанием для проведения полисомнографического исследования (заявка на изобретение, приоритетная справка № 2007141082 от

06.11.2007).

Разработаны рекомендации по применению терапии агонистом имидазолиновых рецепторов рилменидином в лечении АГ у больных с СОАС и сопутствующим ожирением, которая позволяет эффективно контролировать АД, добиваться снижения хронической активации СНС, нормализации циркадного ритма АД за счет снижения показателей тяжести СОАС (заявка на изобретение, приоритетная справка № 2008148383 от 08 января 2009).

Применение в качестве монотерапии антагониста рецепторов к ангиотензину II I типа телмисартана в лечении АГ у больных СОАС и ожирением приводит к эффективному контролю АД, нормализации циркадного ритма АД вследствие снижения показателей тяжести СОАС и характеризуется положительной тенденцией в динамике регионарного мозгового метаболизма глюкозы.

Устранение СОАС при применении СРАР-терапии у больных АГ и сопутствующим ожирением приводит к уменьшению объема проводимой антигипертензивной терапии и повышает ее эффективность, что должно активно использоваться в лечении АГ, особенно резистентной.

Предложена методология выбора тактики терапии у больных АГ с СОАС и сопутствующим ожирением.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практическую и учебную работу ФГУ «ФЦСКЭ им. В.А. Алмазова Росмедтехнологий», ГОУ СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, лечебный процесс городской больницы № 40 и городской поликлиники № 19 Фрунзенского района Санкт-Петербурга. Получено разрешение на использование новой медицинской технологии «Способ выявления синдрома обструктивного апноэ во сне у больных артериальной гипертензией», серия АА № 0001541, ФС № 2008/129, от 26.07.2008.

Апробация результатов работы. Материалы выполненного исследования представлены в виде докладов на Конгрессе кардиологов стран СНГ (СПб, 2003), заседании Санкт-Петербургского кардиологического общества имени Г.Ф. Ланга (2006, 2007), научно-практической конференции в рамках медико-социальной акции «Неделя здорового сердца и мозга» (СПб, 2004), XV Европейском конгрессе по проблемам артериальной гипертензии (Милан, 2005), Первом мировом конгрессе по медицине сна (Берлин, 2005), XVI Европейском конгрессе по проблемам артериальной гипертензии (Мадрид, 2006), Международном конгрессе «Артериальная гипертензия: от Н.С. Короткова до наших дней» (СПб, 2005), 21-я научной конференции международного общества артериальной гипертензии (Фукуока, Япония 2006). По результатам диссертации опубликовано 30 печатных работ, поданы 2 заявки на патентное изобретение и 1 заявка на новую медицинскую технологию, зарегистрирована 1 новая медицинская технология.

Объем работы. Диссертация изложена на 319 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 9 глав собственных исследований, обсуждения и выводов. Указатель литературы содержит 12 отечественных и 559 иностранных источников. Работа содержит 23 рисунка, 39 таблиц и 1 приложение.

Материалы и методы исследования.

Настоящее исследование состояло из нескольких этапов. На первом этапе для оценки распространенности НДС и его ассоциации с сердечно-сосудистой заболеваемостью и факторами риска ССЗ было обследовано 959 человек при помощи специально разработанных опросников в рамках Федеральной программы по профилактике и лечению АГ. На следующем этапе у 301 пациента с жалобами на привычный храп было проведено полисомнографическое исследование для подтверждения диагноза СОАС, по результатам которого были сформированы 2 группы больные АГ с СОАС и ожирением (основная группа – 189 человек), и пациенты с АГ и ожирением без НДС (контрольная группа – 112 человек). После этого 92 пациента с СОАС и 78 пациентов без НДС соответствующие следующим критериям включения/исключения вошли в подисследование по оценке метаболических и нейрогуморальных изменений, структурно-функционального состояния сердца и функции эндотелия у пациентов с АГ:

Индекс массы тела от 25 кг/м2

Стабильное повышение артериального давления более 140/90 мм рт.ст. не менее 1 года;

Возможность отмены антигипертензивной терапии на срок до 14 дней;

Отсутствие сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, которая могла бы оказать влияние на исследуемые параметры (ишемической болезни сердца, гемодинамически значимых нарушений ритма, сердечной недостаточности, клапанных поражений, кардиомиопатии и др.);

Отсутствие факторов, предрасполагающих к возникновению синдрома апноэ во сне (врожденные: аномалии строения лицевого черепа (макро- и ретрогнатия), макроглоссия; приобретенные: изменения лицевого черепа при ревматоидном артрите; ЛОР-патология (гипертрофия миндалин, мягкого неба, мягкого неба, язычка, паралич голосовой складки, искривление носовой перегородки, полипы, инфекционный, аллергический или вазомоторный ринит); заболеваниях сопровождающиеся гипертрофией лимфоидной ткани глотки (лимфома Ходжкина и ВИЧ-инфекция); эндокринные заболевания (акромегалия и гипотиреоз); неврологические заболевания (острые нарушения мозгового кровобращения, миастении, миотонические дистрофии, метаболические миопатии, боковой амиотрофический склероз, синдром Гийена-Барре, амилоидоз, дифтерийная, алкогольная и диабетическая полинейропатия);

Отсутствие тяжелой сопутствующей патологии (хронические заболевания печени, почек, сахарный диабет и др.).

У 75 больных АГ с СОАС и 70 пациентов без НДС проводилось определение полиморфизма генов АПФ и аполипопротеина Е.

151 пациент с ожирением, АГ, с наличием или отсутствием нарушений дыхания во сне были включены в пятилетнее проспективное наблюдение для изучения динамики факторов риска ССЗ и оценки влияния на прогноз не корригированного СОАС.

60 пациентам с АГ, ожирением и СОАС и 30 пациентам без нарушений дыхания во сне проводилось исследование когнитивной функции с помощью опросников FAB, MMSE и теста рисования часов. В дальнейшем 10 и 6 пациентам из этих подгрупп, соответственно, выполнялась оценка регионарного метаболизма 18-фтордезоксиглюкозы (18F-ФДГ) при ПЭТ в период бодрствования и после введения в медикаментозный сон.

100 пациентов с ожирением, АГ и СОАС и 20 пациентов без нарушений дыхания во сне вошли в два исследования сравнительной эффективности антигипертензивных препаратов и одно исследование комбинированной антигипертензивной и СРАР-терапии. Первое открытое 12-недельное исследование, в котором приняло участие по 30 пациентов с наличием или отсутствием нарушений дыхания во сне, проводилось для сравнительной оценки эффективности рилменидина и бисопролола. Второе исследование со схожим дизайном и количеством пациентов оценивало эффективность телмисартана против периндоприла. Кроме этого, у 10 пациентов АГ с СОАС и сопутствующим ожирением в рамках данного исследования проводилась оценка влияния терапии телмисартаном/периндоприлом на регионарный метаболизм глюкозы в головном мозге при помощи ПЭТ с 18F-ФДГ до включения в исследование и через 3 месяца терапии.

40 пациентов с СОАС и 20 пациентов без НДС вошли в исследование комбинированной антигипертензивной и СРАР-терапии. Всем пациентам назначалась антигипертензивная терапия по схеме, 20 пациентам с СОАС дополнительно к антигипертензивной проводилась СРАР-терапия. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Рисунок 1.

Общеклиническое обследование проводилось по общепринятым методикам. Полисомнографическое исследование проводилось при помощи портативной диагностической системы (ПДС) Эмблетта (Embletta pds., Medcare, производство Исландии) - цифрового портативного аппарата для записи сигналов при проведении диагностики нарушений дыхания во сне. Эмблетта ПДС имеет 9 каналов и может регистрировать и записывать сигналы в течение запрограммированного времени. Для диагностики СОАС использовались внешние и внутренние датчики. Внешние датчики предназначены для регистрации грудных и брюшных дыхательных движений, ротового потока воздуха, вибраций, связанных с храпом, и пульсоксиметрических данных. Внутренние датчики регистрируют давление воздуха и положение тела. Записывающее устройство Эмблетты ПДС имеет актиграф (датчик движения). Исследование проводилось в течение 8-10 часов. На следующий день проводился анализ результатов при помощи программы «Sonmologica for Embletta». При этом оценивалось наличие эпизодов апноэ – прекращения дыхания в течение 10 и более секунд, гипопноэ - уменьшение ороназального потока и/или торакоабдоминальных движении не менее чем на 50%, сопровождающихся снижением насыщения крови кислородом, при сохраненных движениях дыхательной мускулатуры. В дальнейшем рассчитывался индекс апноэ/гипопноэ (ИАГ)- сумма событий гипопноэ и апноэ регистрируемых за час сна. По современным представлениями, диагноз обструктивного апноэ/гипопноэ устанавливается при значениях ИАГ более 5. При этом, чем выше значение это индекса, тем тяжелее заболевание: ИАГ менее 5/час - норма, ИАГ от 5 до 15/час - легкая степень, ИАГ 15-30/час - средняя степень, ИАГ более 30/час - тяжелая степень синдрома обструктивного апноэ/гипопноэ во сне (American Academy of Sleep Medicine Task Force, 1999).

Суточное мониторирование АД проводилось с помощью портативного прибора «SpaceLabs 90207» («SpaceLabs Medical», США). Измерения АД осуществлялись каждые 15 минут в дневные часы и каждые 30 минут в ночное время.

При анализе ВСР в покое и пробе с пассивным ортостазом оценивались как спектральные, так и неспектральные параметры. Исследование проводилось после 20 минутного отдыха в горизонтальном положении, в условиях покоя в тихой комнате при спокойном освещении, в утренние часы (от 10.00 до 13.00 часов), при температуре окружающего воздуха 20-22°С. Пациенты были специально проинструктированы перед проведением исследования (в течение 12 часов не курили, не употребляли напитков, содержащих кофеин, в течение 36 часов не употребляли алкоголь, в день исследования рекомендовался легкий завтрак). Ритмограмма регистрировалась в покое (512 отсчетов, 7-10 минут) и после перевода больного в положение пассивного ортостаза 70( с упором на стопы на поворотном столе. АД регистрировалось в начале исследования и в условиях ортостаза на 1-й и 3-й минуте. Рассчитывалась мощность НЧ (от 0,03 до 0,14 Гц) и ВЧ (от 0,15 до 0,40 Гц), а также их соотношение как симпато-вагальный индекс.

Концентрацию общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП, ЛПОНП, триглицеридов, глюкозы, мочевой кислоты и С-реактивного белка в сыворотке крови определяли с помощью реактивов фирмы «Roche» (Щвейцария) на биохимическом анализаторе (производство Hitachi Medical Systems, США). Уровень фибриногена в плазме крови определяли по методу Клауса, используемого для определения гемостатически активного фибриногена. Уровень инсулина в плазме крови определяли иммуноферментным анализом на микрочастицах (МИФА) – AxSym Insulin. Уровень лептина в сыворотке крови определялся иммуннорадиометрическим методом с использованием кита Active Human Leptin IRMA DSL-23100i (производство фирмы Diagnostic Systems Laboratories, Inc., США). Концентрацию МБГ определяли по ранее описанному методу (Fedorova O.V. et al., 2002), основанному на конкуренции между иммобилизированным антигеном (МБГ-РНКаза) и МБГ пробы за ограниченное количество мест связывания на поликлональных кроличьих антителах против МБГ. Вторичные антитела (1:2,000) (Sigma Chemicals) были помечены европием (Wallac-Oy Labeling Kit, Turku, Finland). Перекрестная реактивность маринобуфагениновых антител была (%): МБГ - 100, оуабаин - 0.1, дигоксин - 1.0, дигитоксин - 3.0, буфалин - 1.0, цинобуфагин - 1.0, преднизолон - < 0.1, спироналоктон - < 0.1, просцилларидин < 1.0, прогестерон < 0.1, смесь буфадиенолидов из яда жабы Bufo marinus, кроме МБГ - < 5. Концентрация альбумина в суточной моче определялась турбодиметрическим методом с использованием кроличьих поликлональных антител против человеческого альбумина (производство фирмы Sigma-Aldnich). Уровень гомоцистеина определялся с помощью гомоцистеин тест-системы - количественного измерения общего содержания L-гомоцистеин в сыворотке методом флуоресцентного поляризационного иммуноанализа (ФПИА) на анализаторе AxSYM. Уровень метаэпинефринов в моче определялся методом катионообменной хроматографии с фотометрической детекцией. Метаэпинефрины определялись в суточной моче (собранной с 8 часов первого дня до 8 часов другого дня) и разовых порциях, которые пациенты собирали вечером перед сном и утром после сна. Для определения активности ренина плазмы использовался набор радиоиммунного анализа «Angiotensin I (Renin)» фирмы «IMMUNOTECH». Анализ проводился на гамма-счетчике «Гамма-12».

Эхокардиография (ЭхоКГ) проводилась на аппарате ACUSON ASPEN (Siemens, Germany, 2003), датчик 3,25 МГц в М-модальном и двухмерном режиме в стандартных эхокардиографических позициях. Толщина стенок ЛЖ и размеры полости определялись из парастернальной позиции длинной оси ЛЖ. Измерения делались в М-режиме при ультразвуковом луче параллельном короткой оси ЛЖ. Масса миокарда вычислялась на основании показателей его длины и толщины по короткой оси из парастернального доступа по формуле R. Devereux и N. Reicheck (1977). ГЛЖ диагностировалась при индексе массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) более 134 г/м2 для мужчин и более 110 г/м2 для женщин. Для оценки изменения диаметра плечевой артерии использовался линейный датчик 7,5 мГц. Осуществляли измерение диаметра плечевой артерии в состоянии покоя и на 60-й секунде пробы с реактивной гиперемией. Изменение диаметра сосуда на 60-й секунде оценивали в процентном отношении к исходной величине как величину эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД).

Выделение ДНК и идентификация полиморфизма генов АПФ и аполипопротеина Е выполнялась по стандартным методикам. Продукты полимеразно-цепной реакции (ПЦР) визуализировались в ультрафиолетовом свете после электрофореза в 6% полиакриламидном геле и окрашивания бромидом этидия. Идентификация большинства полиморфизмов требовала рестрикции ПЦР-продукта соответствующими эндонуклеазами.

Оценка когнитивной функции проводилась при помощи опросников - минитест оценки психического состояния (Mini-mental scale examination — MMSE) — короткая структурированная шкала оценки когнитивных функций, FAB тест – для диагностики деменции с преимущественным поражением лобных долей и тест рисования часов (выполнение данного теста нарушается как при деменциях лобного типа, так и при альцгеймеровской деменции и деменциях с преимущественным поражением подкорковых структур).

Позитронную эмиссионную томографию выполняли на томографах Ecat Exact 47 и Ecat Exact HR+ (фирма Siemens, Германия). Перед введением РФП в течение 10 минут проводили трансмиссионное сканирование для коррекции неравномерности поглощения излучения (коррекции аттенуации) с помощью встроенных в томограф радиоактивных источников из германия-68 с разметкой положения головы пациента в кольце томографа. Не менее, чем за 20 минут перед и через 15-20 минут после введения радиофармпрепарата (РФП) соблюдался режим свето- и шумоизоляции. 18F-ФДГ вводили в установленный в кубитальную вену катетер внутривенно медленно в дозе 150-210МБк (100МБк на метр поверхности тела) в 10 мл физиологического раствора. Сканирование головного мозга начинали через 30-35 минут после введения РФП и продолжали в течение 20 минут в статическом режиме. Обработка данных включала стандартную реконструкцию и получение послойных срезов толщиной 0,5 см в трех проекциях (коронарной, трансаксиальной, сагиттальной). Для оценки метаболической активности ткани был использован стандартизированный уровень захвата РФП «Standard Uptake Value» (SUV). Обработка полученных ПЭТ данных включала сравнение радиоактивности, накопленной в области интереса относительно аналогичного усредненного показателя, рассчитанного для этой же области у пациентов группы контроля.

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью пакета SPSS version 14,0 software; SPSS, Inc., Chicago, IL. Данные приведены в виде средних (М) ( стандартное отклонение (?). Различия считались значимыми при p<0,05.

Результаты и их обсуждение.


загрузка...