Синтез и свойства биологически активных соединений, содержащих NO-донорный фрагмент (17.11.2010)

Автор: Серков Игорь Викторович

10 нМ +15% –11%

100 нМ +79% –24%

1 мкМ +62% –24%

* ? амплитуда каинат-вызванных токов в отсутствие производных докозагексаеновой кислоты взята за 100%.

ЭГ-ДГК и НЭГ-ДГК (93) при добавлении к суспензии митохондрий, не содержащей кальция, вызывали их деполяризацию. Они также дозозависимо предотвращали кальций-индуцированное набухание митохондрий. В присутствии циклоспорина А – ингибитора неспецифической проницаемости мембран – этот эффект усиливался. (Эксперименты проведены под руководством к.х.н. Е.Ф.Шевцовой).

3.2. Биологические свойства 1,3-динитроглицериновых эфиров ПГ.

Исследование биологических свойств синтезированных 1,3-динитроглицериновых эфиров простагландинов показало, что введение в молекулу простагландина NO-донорного фрагмента – 1,3-динитроглицериновой группировки резко изменило фармакологический профиль последних. Так, 1,3-ДНГ-ПГE2 (59) в 5 раз более активен как гипотензивный агент, чем сам ПГЕ2 (табл. 5). При этом он не вызывает изменения частоты сердечных сокращений и тахифилаксии у подопытных животных. Еще одним важным отличием эфира (59) является его способность расслаблять гладкие мышцы изолированной аорты крысы, тогда как ПГE2 является вазоконстриктором. Причем этот эффект не зависит от типа агониста, которым было вызвано предварительное сокращение изолированной аорты (адреналин, ПГE2 или ПГF2?) (табл. 6). Для 1,3-ДНГ-ПГE2 (59) также характерно значительное увеличение (более чем в 20 раз) бронходилататорной активности и уменьшение констрикторной активности по отношению к изолированной матке по сравнению с ПГE2 (табл. 5). (Эксперименты по изучению вазодилататорной и миорелаксантной активностям синтезированных соединений проведены под руководством к.м.н. В.В.Малыгина).

Таблица 5. Биологические свойства 1,3-ДНГ-ПГE2

Фармакологический тест Активность, EC50, M-6

1,3-ДНГ-ПГE2 ПГE2

Снижение кровяного давления (ED20) 2.7±0.13 13.1±0.2

Сокращение изолированной матки крысы 0.4±0.1 0.08±0.016

Изолированная аорта крысы 0.68±0.12 (расслабление) 84±1 (сокращение)

Расслабление трахеи морской свинки 0.007±0.025 0.14±0.08

Сокращение дна желудка крысы 0.06±0.01 0.04±0.015

Таблица 6. Вазодилататорная активность 1,3-ДНГ-ПГE2.

Тип агониста Расслабление изолированной аорты крысы, EC50, M-6

1,3-ДНГ-ПГE2 1,3-ДНГ + ПГE2

адреналин 1.7±0.15 60.0±40.0

ПГЕ2 0.68±0.31 3.6±1.0

ПГF2? 3.0±1.0 8.1±1.0

Аналогично изменились и фармакологические свойства ПГF2?. 1,3-ДНГ-ПГF2? (61) более чем в 10 раз превосходит ПГF2? по способности сокращать миометрий матки крысы. При этом он менее активен, чем исходный ПГF2(, как констриктор гладких мышц желудка крысы и не отличается от него по действию на гладкие мышцы кишечника. Эфир (61) также является вазодилататором по отношению к изолированным аорте крысы и трахее морc-кой свинки, тогда как сам ПГF2( обладает вазоконстрикторными свойствами по отношению к этим объектам (табл. 7).

Введение NO-донорного фрагмента резко изменило фармакологические свойства и ПГЕ1. 1,3-ДНГ-ПГE1 (60) и 1,3-ДНГ-ПГE1-ОХ (97), так же как и предыдущие 1,3-ДНГ-эфиры ПГ (59 и 61), являются вазодилататорами, а сам ПГЕ1 – вазоконстриктор. При этом следует отметить, что и 9-оксииминопростагландин E1 (ПГE1-ОХ) оказался вазодилататором, хотя и намного более слабым (примерно два порядка), чем динитроглицериновые эфиры. Скорее всего, это связано с тем, что и оксииминная группировка является донором окиси азота, но гораздо менее эффективным, чем нитроксигруппа. Миотропная активность по отношению к изолированной матке крысы у эфира (60) выше, а констрикторное действие на желудок почти на порядок слабее, чем у природного ПГE1 (табл. 8). Последнее свойство позволяет преодолеть одно из ограничений природных ПГ как лекарственных препаратов, а именно их констрикторное действие на желудочно-кишечный тракт, приводящее к диарее.

Таблица 7. Биологические свойства 1,3-ДНГ-ПГF2?

Фармакологический тест Активность, EC50, M-6

1,3-ДНГ-ПГF2? ПГF2?

Сокращение изолированной матки крысы 0.009±0.0017 0.11±0.04

Изолированная аорта крысы 0.54±0.19 (расслабление) (сокращение)

Изолированная трахея морской свинки 10±1.5 (расслабление) (сокращение)

Сокращение дна желудка крысы 0.13±0.01 0.05±0.015

Сокращение изолированной кишки крысы 0.175±0.07 0.13±0.071

Таблица 8. Биологические свойства 1,3-ДНГ-ПГE1 и 1,3-ДНГ-ПГE1-ОХ

Фармакологи-ческий тест Активность, EC50, M-6

1,3-ДНГ-ПГE1 ПГE1 1,3-ДНГ-ПГE1-ОХ ПГE1-ОХ

Сокращение матки крысы 0.33±0.08 2.70±0.80

Изолированная аорта крысы 2.10±1.50 (расслабление) 0.16±0.11 (сокращение) 0.64±0.17 (расслабление) 54.16±45.0 (расслабление)

Сокращение дна желудка крысы 0.30±0.012 0.04±0.01

Наблюдаемые изменения фармакологической активности синтезированных 1,3-ДНГ-эфиров ПГ, по-видимому, связаны именно с введением в молекулу NO-донорного фрагмента, а не глицеринового остатка. Известно, что глицериновые эфиры простагландинов являются слабыми агонистами «классических» ПГ-рецепторов, но в то же время обладают собственной фармакологической активностью, практически не блокируемой антагонистами ПГ-рецепторов. Данные по воздействию 1,3-глицериновых эфиров ПГ на гладкие мышцы отсутствуют в литературе, но, учитывая отмеченное выше слабое взаимодействие с ПГ-рецепторами этих эфиров, можно предположить, что значительный вклад в изменение спектра миотропной активности вносит введение в молекулу глицеринового эфира NO-донорного фрагмента. Особенно это заметно по выявленному у 1,3-ДНГ-эфиров ПГ мощному вазодилататорному действию. При этом инкубация изолированной аорты крысы с эквимолярной смесью ПГE2 и 1,3-динитрата глицерина (5) также вызывает релаксацию гладких мышц аорты, а не констрикцию, которую индуцирует сам ПГE2. Следует, однако, заметить, что данная смесь значительно уступает по своей релаксантной активности 1,3-ДНГ-ПГE2 (59) (табл. 6).

ПГЕ1 проявляет сильную антиагрегационную активность. Аналогичными свойствами обладает и окись азота. Поэтому представлялось весьма инте

Табл. 9. Влияние 1,3-ДНГ-ПГE1 и 1,3-ДНГ-ПГE1-ОХ на агрегацию тромбоцитов


загрузка...