Роль цитогенетических и молекулярных исследований в диагностике и терапии миелоидных неоплазий (17.01.2011)

Автор: Мартынкевич Ирина Степановна

УДК 616.155.392.8-08:616-071:616-076.5

Мартынкевич Ирина Степановна

РОЛЬ ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИХ И МОЛЕКУЛЯРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ В ДИАГНОСТИКЕ И ТЕРАПИИ МИЕЛОИДНЫХ НЕОПЛАЗИЙ

14.00.21 – гематология и переливание крови

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора биологических наук

Санкт-Петербург – 2010

Диссертация выполнена в Федеральном Государственном учреждении «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» Федерального медико-биологического агенства РФ

Научный консультант: Заслуженный деятель науки РФ, профессор,

доктор медицинских наук К. М. Абдулкадыров

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Афанасьев Борис Владимирович

доктор биологических наук, профессор

Воробцова Ирина Евгеньевна

доктор медицинских наук

Куцев Сергей Иванович

Ведущая организация: Государственное учреждение «Гематологический научный центр»

Защита состоится 2011 года в часов

на заседании специализированного Совета Д 084.19.01 при ФГУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии» по адресу:

193024 г. Санкт-Петербург

ул. 2-я Советская, 16

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии»

Автореферат разослан «______»___________________ 2010 г.

Ученый секретарь специализированного Совета д.м.н. Т.В.Глазанова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

В основе развития гемобластозов лежат генетические изменения в клетке – предшественнице гемопоэза, приводящие к торможению дифференцировки кроветворной клетки, нарушению механизмов регуляции клеточного цикла и неконтролируемой пролиферации клеток. Все потомки такой клетки-предшественницы несут одни и те же генетические изменения, иногда приобретая и новые в процессе опухолевой прогрессии.

Генетические изменения при заболеваниях системы крови обычно представлены мутациями хромосомного типа (транслокациями, инверсиями, делециями, наличием дополнительных хромосом и другими) и могут быть выявлены методами стандартной и молекулярной цитогенетики. В последние годы было показано, что генетические изменения (тандемные повторы и мутации генов р53, NPM1, FLT3, Ras) можно обнаружить только с помощью молекулярно-биологических методов [Mrozek K., 2007, Czibere A., 2009].

Хромосомные и/или молекулярно-генетические перестройки, играя основную роль в патогенезе гематологических неоплазий, определяют биологические свойства лейкозных клеток и, соответственно, морфологические, иммунологические и клинические особенности заболевания. Большинство наиболее распространенных хромосомных перестроек имеют самостоятельное прогностическое значение, как при миелоидных, так и при лимфоидных вариантах заболевания. Кроме того, данные цитогенетических и молекулярно-биологических исследований при ряде заболеваний системы крови являются одним из главных критериев при выборе адекватной терапии.

Генетическая диагностика опухолевых заболеваний системы крови в настоящее время является одним из основных методов, определяющих прогностические и диагностические особенности заболевания. Высокоспецифичные хромосомные аберрации изучены достаточно хорошо, однако вариабельность течения и прогрессии заболевания неоднородны у больных в пределах одинаковых цитогенетических нарушений. В то же время, согласно сообщениям различных авторов, информационная ценность мутаций ряда генов остается неопределенной [Thiede C., 2006, Falini B., 2005].

Вместе с этим с изменением тактики терапевтических режимов при опухолевых заболеваниях кроветворной системы и введением в практику новых препаратов направленного действия («таргетной» терапии), мишенью для которых являются химерные гены (BCR/ABL, PML/RAR?) роль молекулярно-генетических исследований возросла. В связи с этим становится актуальной необходимость разработки алгоритма генетической диагностики гемобластозов, который позволит получить наиболее полную генетическую картину заболевания. Следовательно, алгоритм диагностики поможет адекватно верифицировать вариант заболевания, определить прогностические особенности генетических маркеров и тем самым выбрать рациональную терапию, что, в свою очередь, позволит получать у больных длительную безрецидивную выживаемость.

Цель исследования

Определить значимость и место цитогенетических и молекулярных аберраций в верификации форм, оценке прогностических особенностей течения заболевания и в алгоритме генетической диагностики миелоидных неоплазий.

Задачи исследования:

Разработать алгоритм генетической диагностики больных различными вариантами миелоидных неоплазий.

Оценить прогностическую значимость дополнительных клональных хромосомных аберраций у пациентов с хроническим миелолейкозом на различных этапах целенаправленной терапии.

Выявить механизмы и природу происхождения клональной эволюции у больных хроническим миелолейкозом, получающих ингибиторы тирозинкиназ.

Определить частоту встречаемости мутации V617F в гене JAK2 и прогностические особенности течения заболевания в зависимости от типа цитогенетических аберраций у больных Ph-отрицательными хроническими миелопролиферативными заболеваниями Северо-западного региона РФ.


загрузка...