МАТРИКСНЫЕ  МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ И  ОСОБЕННОСТИ  АПОПТОЗА ПРИ  КАРДИОМИОПАТИЯХ  И  ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКАХ  СЕРДЦА  У  ДЕТЕЙ (16.11.2009)

Автор: Гасанов Алекбер Газанфар оглы

Таблица 12

Динамика концентрации матриксных металлопротеиназ и их тканевого ингибитора-1 в сыворотке крови у оперированных больных с АОЛКОЛА на фоне проводимой терапии

Биохимические показатели Референтная

группа (n=16) До лечения

(n=6) После лечения

ММП-1 нг/мл 2,44±0,21 8,37± 0,32* 3,19 ±0,21*

ТИММП-1 нг/мл 273,18±19,4 134,79±14,83* 213,85±21,38*

ММП-2 нг/мл 234,34±15,5 854,36±34,62* 463,39±27,54*,**

ММП-9 нг/мл 389,6±30,5 883,64±43.94* 503,54±39,52*,**

При анализе состояния процессов апоптоза у детей с ХСН при ВПС после лечения установлено значительное снижение факторов ПКГ. Отмечено уменьшение концентрации sFas-L в 1,3 раза у большинства больных с ХСН, по сравнению с их исходными значениями. При этом уровень концентрации sFas-L оставался выше, чем в референтной группе. Сывороточное содержание sFas-R равнялось таковому у здоровых детей, что свидетельствует о подавлении Fas-зависимого пути при ХСН на фоне проводимой терапии.

Таблица 13

Динамика концентрации матриксных металлопротеиназ и их тканевого ингибитора-1 в сыворотке крови на фоне проводимой терапии у оперированных больных с ВПС

Биохимические показатели Референтная

группа (n=16) До лечения

(n=22) После лечения

ММП-1 нг/мл 2,44±0,21 1,71± 0,22* 1.98 ±0,19*

ТИММП-1 нг/мл 273,18±19,4 337,92±24,48* 301,54±26,83*

ММП-2 нг/мл 234,34±15,5 541,66±31,47* 430,47±34,38*

ММП-9 нг/мл 389,6±30,5 336,43±33.91* 360,47±31,26*

Установлено увеличение концентрации СОД в 1,2 раза у пациентов с НК I-IIА стадией, получавших комплексную терапию, по сравнению с ее исходными значениями. У детей с НКIIБ-III стадией выявлено незначительное повышение содержания фермента на фоне лечения, что свидетельствует о более эффективном влиянии терапии на течение ХСН у детей с НК I-IIА ст.

Обнаружено уменьшение первоначально повышенного уровня оксида азота у всех больных с ХСН, однако его содержание у больных с НКIIБ-III стадией оставалось достоверно высоким, что может служить причиной усиления продолжении процессов апоптоза у этих больных. Таким образом, при проведении медикаментозного лечения у больных с НКIIБ-III стадией отмечено незначительное уменьшение активности процессов апоптоза по сравнению с больными с НК I-IIAстадией.

Таким образом, сопоставление показателей концентраций ММП и процессов ПКГ, на фоне комплексной терапии позволяет сделать вывод о том, что снижение выраженности процессов апоптоза у детей с ХСН на фоне лечения характеризуется уменьшением концентрации sFas-R, sFas-L, аннексина-V, цитохрома-С, что может быть обусловлено угнетением оксидативного стресса за счет повышения активности антиоксидантного фермента-СОД и снижение концентрации оксида азота.

Таким образом, коррекция нарушений в системе ММП, ПКГ и их регуляторов является динамичным признаком восстановления миокарда и позволяет расценивать эти биохимические показатели как дополнительные критерии диагностики течения кардиомиопатий и эффективности проводимой патогенетической терапии. Тем не менее, не вызывает сомнения, что дальнейшие исследования взаимоотношений между активацией ММП и маркеров апоптоза и их регуляторов имеют первостепенное значение для расшифровки патогенетических механизмов ХСН и совершенствования методов лечения этой патологии.

Комплексная терапия у обследованных нами больных клинически сопровождалось улучшением общего самочувствия, уменьшением одышки, болей в области сердца, исчезновением отеков, сокращением размеров печени. У детей с ДКМП и ВПС установлено повышение сократительной способности миокарда, уменьшение размеров левого желудочка (конечного систолического и диастолического объемов левого желудочка), снижение давления в легочной артерии и улучшение реполяризации миокарда. У всех больных отмечалось увеличение переносимости физической нагрузки. Изменения биохимических показателей характеризовались тенденцией к нормализацию показателей ММП и ТИММП-1, повышением концентрации СОД, снижением активности оксида азота, уменьшением содержания исходно повышенных уровней цитохрома-С и аннексина-V, по сравнению с первоначальными данными. Изменение содержания s-Fas-на фоне лечения было недостоверным. Отмечено также достоверное снижение уровня s-Fas-L в сыворотке крови у больных с НКIIA-III стадией при ДКМП и ВПС.

Таким образом, комплексная терапия у больных способствует уменьшению стадий НК, оказывает мембраностабилизирующее, антигипоксическое и аптиапоптическое действие, следствием чего является уменьшение степени деструкции ВМ и развития фиброза. На поздних стадиях формировании ХСН отсутствие стабилизации изучаемых факторов у части больных свидетельствует о необратимости фиброзирования и прогрессирования недостаточности кровообращения.

Воздействия комплексной терапии на динамику показателей ММП, маркеров апоптоза и их регуляторов в крови больных детей показали практическую ценность изучения этих параметров для оценки эффективности лечения и прогнозирования исхода болезни.

Ведущую роль в изменении течения КМП и ВПС у детей, очевидно, играет совершенствование методов лечения этих заболеваний, в частности, расширение применения ИАПФ и ss-адренблокаторов в зависимости от нозологии заболевания. В настоящее время при относительно ранней диагностике и усовершенствованных методах лечения длительность жизни этих детей возросла, и стали возможны периоды улучшения. Отмечена более высокая выживаемость больных с ДКМП, которая за период полутора года составляет 91,8 % (из 68 больных с ДКМП умер 6 детей) что, вероятно, связано с ранним выявлением заболеваний и более эффективным современным лечением.

Патогенетические пути развития сердечной недостаточности у детей с кардиомиопатиями и врожденными пороками сердца.

На основании результатов многоплановых клинико-инструментальных и биохимических исследований, катамнестических наблюдений и исходя из современных представлений о механизмах регуляции миокардиального фиброза и процессов апоптоза, а также полученных данных об особенностях изменения геометрии сердца при клинических проявлениях НК, нами была впервые разработана схема патогенетической цепи повреждения миокарда при кардиомиопатиях и врожденных пороках сердца.

На схеме отражены патогенетические факторы, пути активации ММП, их тканевого ингибитора-1 и индукции апоптоза.

В настоящее время в качестве тригерных факторов, иницирующих структурно-функциональную перестройку сердечной мышцы, помимо гемодинамических стимулов, рассматривается активация неспецифических факторов роста и появления дисфункции эндотелия. При сердечно-сосудистых заболеваниях, эндотелий не можеть продуцировать достаточное количество оксида азота для удовлетварения метаболических потребностей, вследствие чего поражается эндотелийзависимая вазодилатация. При этом, стимулируется гиперпродукция NО в кардиомиоцитах, эндокарде и проводящей системе сердца путем экспрессии iNOS. Гиперсекреция NO объясняется сверхэкспрессией индуцебильной NO-синтазы в кардиомиоцитах и макрофагах, возникающей вследствие активации свободнорадикальных процессов и угнетения активности антиоксидантных ферментов супероксиддтсмутазы и глутатионпероксидазы. Локально экспрессированный оксид азота под воздействием iNOS оказыват прямое токсическое действие на миокард, индуцирует процессы апоптоза кардиомиоцитов и активирует процессы интерстициального роста и фиброза, что вызывает геометрическое ремоделирование сердца (Gibbons G.H. 1997, Kroncke K.D., 1998).

Повышенние локального образования оксида азота с одной стороны ведет к активации матриксных металлопротеиназ, к усилению распада коллагенов и процессов фиброобразования, а с другой к индукции апоптоза.

Нарушение баланса в системе ММП, под воздействием оксида азота нарушает изомерный состав коллагенов внеклеточного матрикса. Любые изменения в соотношениях коллагенов ведут к избыточному развитию фиброзной ткани во внеклеточном матриксе, что рассматривается как ремоделирование.

Рис. 2.Схема патогенетической цепи повреждения кардиомиоцитов и внеклеточного матрикса у детей с кардиомиопатиями и врожденными пороками сердца

важную роль играет митохондриальный NO, который может проникать в митохондрии из сарколеммы и вырабатываться в митохондриях под воздействием повышенной активности Ca2+–чувствительных митохондриаольных NOS (mtNOS). Наряду с этим высокая концентрация NO в митохондриях необратимо повреждает ряд компонентов дыхательной цепи и ингибирует продукцию АТФ, и тем самым способствует его истощению. Дефицит АТФ в кардиомиоцитах является одной из причин нарушения систолической и диастолической функции сердца.

Образование проницаемых пор ассоциируется с рилизингом в цитоплазму цитохрома С, эндонуклеазы G, апоптоз индуцирующего фактора AIF и других проапоптических факторов. В результате, чего цитохром С, активные формы Аpaf-1 и метаболиты истощенного АТФ образуют комплекс апоптосома, играющего роль индуктора каспазы 9, которая активирует эффекторную каспазу-3, являющиейся основным фактором деградации ДНК и гибели кардиомиоцитов путем апоптоза. На месте апоптированных клеток развивается реперативный фиброз, что приводит к нарушению систолической и диастолической функции, и биоэлектрической активности миокарда.

Неизбежно возникающий фиброз, сдавливая капиллярную сеть миокарда, может быть фактором, провоцирующим гибель новых кардиомиоцитов.

Разработанная нами концепция возникновения и формирования сердечной недостаточности у детей составила основу принципиально нового подхода к её лечению, который включает коррекцию нарушений баланса в системе ММП, регуляцию процессов программированной гибели кардиомиоцитов и их регуляторов. Наиболее существенными свойствами этого вида терапии является снижение активности нейрогормональных систем, повышение антиоксидантной системы и моблизация адаптационных свойств сердца, что в итоге способствует стабилизации процессов фиброзиорования, апоптоза и биоэлектрической активности сердца.

1.Кардиомиопатии и врожденные пороки сердца независимо от нозологических форм патологии сопровождаются изменениями сывороточного содержания матриксных металлопротеиназ, их тканевого ингибитора-1, а также активацией Fas-зависимого и митохондриального звеньев апоптоза. Выраженность коллагенолитических процессов и апоптоза зависит от стадии недостаточностью кровообращения и свидетельствует об участии нарушения структуры внеклеточного матрикса и программированной клеточной гибели в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

2. Разнонаправленность изменений в содержаний матриксных металлопротеиназ при ДКМП, ГКМП, РКМП и ВПС указывает на различие патофизиологических механизмов нарушения внеклеточного матрикса у детей с кардиомиопатиями и врожденными пароками сердца.


загрузка...