МАТРИКСНЫЕ  МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ И  ОСОБЕННОСТИ  АПОПТОЗА ПРИ  КАРДИОМИОПАТИЯХ  И  ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКАХ  СЕРДЦА  У  ДЕТЕЙ (16.11.2009)

Автор: Гасанов Алекбер Газанфар оглы

У больных с ВПС при НК I-IIA стадии содержание sFas-R и sFas-L не отличалось от контроля. У пациентов с ВПС при НК IIБ-III стадии выявлена высокая концентрация sFas-R и sFas-L, которая была в 1,2 и 2 раза выше, чем в референтной группе. Не исключено, что у больных с НК IIБ-III стадией при ВПС связывание sFas-R с sFas-L на поверхности мембраны клеток приводит к активации каспазы-3, которая способствует инициации Fas-индуцированной ПКГ только на последних стадиях НК.

У всех обследованных больных с врожденными пороками сердца содержание цитохрома-С в сыворотке крови было значимо выше и особенно высокие его количества регистрируется у больных с НК IIБ-III стадией. Выявлено, что у детей с ВПС с нарастанием тяжести НК повышалось и содержание аннексина-V в сыворотке крови, достигая максимального уровня (12,14±1,21 нг/мл) у больных с НК IIБ-III стадией. Повышение сывороточной концентраций цитохрома-С и аннексина-V у пациентов как с НК I-IIА стадией, так и с НК IIБ-III стадией при ВПС указывает на присутствие митохондриального звена в программированной клеточной смерти во всех стадиях формирования ХСН.

Корреляционный анализ выявил наличие у больных с НК IIБ-III стадией при ВПС достоверной отрицательной связи концентрации цитохрома-С с ФВ (r=- 0,46, р<0,05) и с диастолическим объемом левого желудочка (r= 0,38, р<0,01). Это подтверждает роль гипоксии в нарушении сократительной функции сердца.

Обнаружена прямая корреляционная зависимость между концентрацией sFas-L и размерами полостей левого желудочка (КСР: r=0,51, р<0,05 и КДР: r=0,47, р<0,05). Положительная связь изменения размеров сердца с увеличением сывороточного уровня sFas-L и цитохрома-С указывает на важную роль активации процессов Fas-зависимого и митохондриального пути апоптоза у детей с тяжелым течением ХСН при ВПС.

Таким образом, у пациентов с ДКМП и ВПС при НК I – IIA стадии, а также при ГКМП и РКМП концентрация s-Fas-R была в пределах или ниже референтных значений. Дефицит в начальной фазе индукции апоптоза по Fas-зависимому пути, связанный со снижением концентрации sFas-R у этих больных, возможно, свидетельствует об устойчивости клеток миокарда к Fas-зависимой программированной гибели клеток. Снижение экспрессии sFas-R может являться специфическим адаптивным механизмом, исключающим Fas-зависимый путь апоптоза у этих больных.

Прогрессирующее увеличение концентрации sFas-R и sFas-L у детей с НК IIБ-III стадией при ДКМП и ВПС указывает на выраженность погибающих по программе Fas-зависимого апоптоза кардиомиоцитов у таких больных и свидетельствует о том, что на поздних стадиях НК исчерпывается адаптивный механизм ограниченного влияния индукторов на рецепторы.

В настоящее время в качестве триггерных факторов, инициирующих структурную и функциональную перестройку сердечной мышцы, рассматриваются изменения в антиоксидантной системе и наличие дисфункции эндотелия. При анализе общей совокупности больных с кардиомиопатиями и врожденными пороками сердца, независимо от нозологической формы и возраста, нами были выявлены повышение содержания оксида азота и снижение уровня супероксиддисмутазы, характеризующей нарушение антиоксидантной защиты организма.

У больных с дилатационной кардиомиопатией установлено, что повышение продукции NO зависело от стадии НК. Полученные данные свидетельствуют о непрерывном характере некомпенсированного оксидативного стресса у обследованных больных с ДКМП (табл. 8).

Анализ содержания СОД в сыворотке крови выявил его снижение у всех пациентов с ДКМП, соответственно нарастанию тяжести гемодинамических нарушений. Полученные данные указывают на снижении буферной емкости антиоксидантной защиты у всех больных с ДКМП.

Таблица 8

Динамика содержания оксида азота и супероксиддисмутазы в крови детей с дилатационной кардиомиопатией

Изученные

параметры ДКМП Референтная группа (n=20)

НК I-IIA (n=42) НКIIБ-III (n=26)

Оксид азота(мкмоль/л) 91,28±7,59* 112,74±8,45*,** 66,00±3,40

СОД (нг/мл) 87,46±7,18* 71,52±8,63* 112,25±8,15

Выявленные прямые корреляции уровня NO с параметрами сердца (легочной гипертензией – r=0,39; р<0,05 и удлинением времени изоволюмического расслабления левого желудочка –r=0,33; р<0,05) указывают на участие NO в нарушении диастолической функции миокарда, приводящего к развитию легочной гипертензии.

Прямая сильная корреляция концентраций NO с ММП-2 при всех стадиях НК позволяет думать о том, что NO является одним из важным факторов активации ММП-2, который осуществляет деградацию компонентов ВМ сердца. Кроме того, выявленные прямые связи содержания NO с сывороточным уровнем цитохрома С (r=0,57; р<0,001), во всех стадиях НК, а также с концентрацией sFas-L у детей с НК IIБ-III стадией указывают на то, что повышение концентрации NO в сыворотке крови является одним из факторов усиления экспрессии проапоптических агентов у больных с ДКМП.

Нами выявлены средние отрицательные корреляционные связи содержания СОД с уровнями цитохрома-С (r=0,57; р<0,001) и аннексина-V (r=0,71; р<0,001), что подтверждает роль гипоксического состояния миокарда в инициации митохондриального пути развития клеточной гибели.

При обструктивной форме ГКМП было выявлено достоверное повышение концентрации NO в 1,4 раза относительно группы здоровых детей, а необструктивная форма ГКМП характеризовалась только тенденцией к умеренному повышению уровня NO (табл.9).При анализе изменений содержания СОД в зависимости от наличия обструкции при ГКМП было обнаружено значимое снижение этого показателя только у больных с обструктивной формой заболевания (87,35±7,26 нг/мл). Концентрация СОД у больных с необструктивной формой заболевания существенно не отличилось от таковых в референтной группе.

Таблица 9

Изменения содержания NO и СОД у детей с различными формами гипертрофической кардиомиопатии

Биохимические параметры ГКМП Референтная группа n=20

необструктивная форма n=16 Обструктивная

форма n=20

Оксид азота(мкмоль/л) 78,89±7,36 92,17±9,34* 66,00±3,40

СОД (нг/мл) 98,66±8,21 87,35±7,26* 112,25±8,15

Анализ влияния оксида азота на структурное и функциональное состояние сердца у больных с обструктивной формой ГКМП выявил наличие прямой зависимости между NO и толщиной межжелудочковой перегородки (r=0,63; р<0,01), толщиной задней стенки левого желудочка (r=0,51; р<0,05) и фракцией выброса (r=0,54; р<0,001).

Кроме того, выявленные корреляции между концентрацией NO в сыворотке крови и уровнем ММП-1 (r= - 0,48; р<0,01) и ТИММП-1 (r=0,56; р<0,01) подтверждает факт участия оксида азота в повышении содержания ТИММП-1 у больных ГКМП, что может быть причиной усиления миокардиального фиброзирования.

Анализ влияния NO на развитие апоптоза у больных с обструктивной формой ГКМП выявил прямую зависимость между его сывороточным уровнем и содержанием цитохромом-С (r=0,55; р<0,01), что свидетельствует об участие оксид азота в активации митохондриального пути апоптоза.

Выявленная прямая связь между содержанием СОД и диастолической дисфункцией сердца (V1 - r=0,48; р<0,01) указывает на то, что снижение содержания СОД, способствуя усилению окислительного стресса, сопровождается уменьшением расслабления миокарда в период раннего наполнения левого желудочка.

При обструктивной форме ГКМП установленные отрицательные корреляционные связи между концентрацией СОД и уровнем ММП-2 (r=-0,45; р<0,01), ТИММП-1 (r=-0,53; р<0,01) подтверждают роль активных форм кислорода в процессах активации ММП.

При проведении корреляционного анализа в группе больных с обструктивной формой ГКМП выявлена отрицательная связь содержания СОД с концентрацией цитохрома-С (r=-0,59; р<0,001). Возможно, что снижение концентрации СОД является фактором рилизинга цитохрома-С в цитоплазму.

Анализ полученных данных выявил значимое повышение продукции оксида азота в сыворотке крови у всех больных с рестриктивной кардиомиопатией. При этом обнаружено достоверное снижение содержания СОД в крови (табл.10).

Таблица 10

Динамика содержания оксида азота и СОД в крови

детей с рестриктивной кардиомиопатией

Изученные параметры РКМП (n=14) Референтная группа (n=20)

Оксид азота(мкмоль/л) 98,95±7,45* 66,00±3,40

СОД (нг/мл) 67,45±9,93* 112,25±8,15


загрузка...