Монотиооксамиды и тиогидразиды оксаминовых кислот в органическом синтезе (16.03.2009)

Автор: Заварзин Игорь Викторович

Представлялось перспективным использовать для создания конденсированных структур монотиооксамиды с вицинальным расположением функциональных заместителей. Наличие в ароматических или гетероциклических соединениях функциональной группы, способной вступать во взаимодействие с монотиооксамидным фрагментом, существенно расширяет возможности модификации таких веществ как за счет внутримолекулярной циклизации, так и путем введения «внешнего» реагента.

Этот подход использован нами для синтеза неизвестных ранее карбамоилсодержащих хиназолинов и производных тиено[2,3-d]пиримидинов исходя из веществ, содержащих вицинальные сложноэфирную и монотиооксамидную группы. Полученный из метилового эфира антраниловой кислоты монотиооксамид 46 взаимодействует с аминами и гидразинами с образованием производных хиназолина 47a-c с выходом 50-75%.

Монотиооксамиды тиофенового ряда 48a,b в аналогичных условиях образуют соответствующие тиено[2,3-d]пиримидины 49a-d с выходом 45-61%.

В альтернативном подходе мы предложили использовать монотиооксамид в качестве циклизующего агента на примере синтеза неизвестных ранее пиримидинтионов, имеющих амидный фрагмент. Так, из монотиооксамида и аминобензонитрила 50 образуется хиназолин 51 с выходом 45%. В данном случае монотиооксамид используется в качестве своеобразного донора тионной группы. Реакцию проводят в ледяной уксусной кислоте, насыщенной HBr.

Таким образом, нами впервые были получены конденсированные пиримидины, имеющие в своем составе карбамоильную функцию. Предложен удобный подход к синтезу конденсированных пиримидинов с карбамоильной функцией, что предполагает богатый синтетический потенциал этих продуктов.

2.1.3.2. Синтез конденсированных тиазолов в условиях окислительной циклизации.

Предложен новый подход синтеза конденсированных тиазолов из ?-хлорацетамидов и соответствующих аминов с получением на первой стадии монотиооксамидов и последующим их окислением под действием K3[Fe(CN)6].

Нами получен широкий набор монотиооксамидов 52a-i, из которых окислением K3[Fe(CN)6] в 10-% щелочных растворах при комнатной температуре синтезированы с выходом 70-90% бензотиазолы 53a-l с разнообразными заместителями.

Особый интерес представляли вещества с незамещенной карбамоильной группой 53a-h, поскольку они являются ключевыми структурами при получении широко используемого для биофизических исследований природного вещества люциферина 54 и его аналогов.

Стадия получения бензотиазолов из монотиооксамидов используется также при получении 1,2-дигетарилэтенов 55 и 56, которые исследуются в настоящее время в качестве фотохромных систем для оптоэлектроники. Синтез соединений 54 – 56 приведен ниже в разделе 2.1.3.4.

Метод окислительной циклизации является универсальным и успешно использован нами для получения не только бензотиазолов 53, но и широкого ряда гетероароматических конденсированных систем. Успешно осуществлен синтез тиазоло[4,5-b]пиридинов 57a-g и тиазоло[5,4-b]пиридинов 59a-d, а также тиазолотиофенов 61a-e и 62a-i.

Циклизация монотиооксамидов на основе пиррола 63a-c сопровождается гидролизом амидной группы и единственным продуктом реакции яляется тиазолдикарбоновая кислота 65a-c. Выход 65a-c составляет 85-90%.

Как видно из приведенных выше данных, использование реакции окислительной циклизации монотиооксамидов позволило успешно получать ранее труднодоступные конденсированные тиазолы, содержащие карбамоильную или карбоксильную группу.

2.1.3.3 Синтез серосодержащих гетероциклических соединений из монотиооксамидов.

Наряду с процессами, идущими с заменой атома S, нами изучены реакции гетероциклизации монотиооксамидов, протекающие с участием этого атома.

При взаимодействии монотиооксамидов 25а-c с хлоркарбонилсульфенилхлоридом получаются дитиазолы 66a-d.

Реакция монотиооксамидов 25f,g с ?-галогенкетонами приводит к образованию соответствующих тиазолов 67a,b.

Нами показано, что при взаимодействиии монотиооксамидов, содержащих аллиламинные фрагменты 1g, с галогенами в ионных жидкостях в мягких условиях при комнатной температуре в течение 2-5 минут получаются дигидротиазолы 68.

Однако провести реакцию с хлором в этих условиях нам не удалось. Мы предположили, что при взаимодействии тиокарбонильной группы монотиооксамидов с хлористым тионилом могут образовываться сульфонилхлоридные производные, циклизация которых приведет к образованию дигидротиазолов 69, содержащих хлорметильную группу. Действительно, оказалось, что реакция монотиооксамида 1g с хлористым тионилом в среде 3-бутил-3-метилимидозолингексафторфосфата при комнатной температуре в течение 5 мин приводит к соответствующим дигидротиазолам 70 с выходом 60-65%

Предложен новый подход к синтезу тиазолов, заключающийся во взаимодействии. пропаргиламинного фрагмента монотиооксамидов 70a,b с бромом. Известно, что в случае алкилацетиленов, стадией определяющей скорость всего процесса, является образование циклического броминиевого иона. По-видимому, в нашем случае последний реагирует с тиокарбонильной группой с образованием дигидротиазольного цикла, который далее под действием атомов брома трансформируется в тиазол 71a,b, содержащий дибромметильный фрагмент.

Разработанный подход к дибромметилсодержащим тиазолам носит общий характер для продуктов с N–пропаргилтиоамидным фрагментом. Таким образом, нами показано, что монотиооксамиды являются удобными исходными соединениями в синтезе самых разнообразных карбамоилсодержащих гетероциклических структур.

2.1.3.4. Модификация карбамоильной группы гетероциклов.

Следует отметить, что получаемые нами из монотиооксамидов гетероциклические соединения содержат карбамоильный фрагмент, что обуславливает их большой синтетический потенциал. Было установлено, что карбамоильная группа при гидролизе гладко превращается в карбоксильную группу, а при действии хлорокиси фосфора - в нитрильную.

С хорошими выходами были получены разнообразные гетероциклические кислоты и нитирилы, которые, в свою очередь послужили исходными соединениями для синтеза сочлененных гетероциклических систем.

Как уже отмечалось ранее (см. стр. 21), особый интерес представляли карбамоилсодержащие бензатиазолы 53 поскольку они являются ключевыми структурами при получении природного вещества люциферина 54 и его аналогов, а также в синтезе фотохромных 1,2-дигетарилэтенов 55, 56. Ранее синтез монотиооксамида 52 осуществляли с использованием труднодоступной карбамоилтиокарбонилтиоуксусной кислоты. Ниже приведена схема предложенного нами подхода к получению люциферина 54. Метод стадию получения монотиооксамида 52 из хлорацетамида, окислительную циклизацию 52 в бензотиазол 54, а также ранее известные, но модифицированные нами стадии синтеза нитрила 72 и взаимодействия его с l-серином с образованием люциферина 54.

Предложенный нами подход позволяет получать монотиооксамиды из доступных хлорацетамидов, что значительно упрощает синтез и увеличивает выход люциферина 54.

Реакция получения бензотиазолов из монотиооксамидов используется также при получении 1,2-дигетарилэтенов, в том числе 55 и 56, которые исследуются в настоящее время в качестве фотохромных систем для оптоэлектроники. Синтез фотохромных систем представлен на нижеприведенной схеме.

Метоксизамещенная кислота 74, полученная при омылении амида 53 была превращена в гидразид 75 действием диазометана и затем гидразина. Взаимодействием последнего с хлорангидридом 76 получено диацильное производное 77, циклизация которого хлорокисью фосфора приводит к бромиду 78. При обработке 82 раствором BuLi в ТГФ и затем перфторциклопентеном образуется фторид 79. В свою очередь, при действии 83 на Li-производное, полученное из 2-метил-3-бромбензотифена образуется фотохром 55. Аналогичным образом из Li-производного 78 и 79 получили фотохром 56.

Фотохимические характеристики соединений исследованы в лаборатории фотоники лазерных средств МГУ (зав.лаб. Б.М. Ужинов). Фотоциклизацию соединений 55 и 56 осуществляли в растворе ацетонитрила УФ-облучением с длиной волны ?=313 нм. Обратный переход в открытую форму проводили при облучении циклических форм светом с длиной волны ?=578 нм. Результаты исследования приведены в табл. 2. В спектрах поглощения исследуемых соединений наблюдаются изобестические точки. Совпадение их положения для прямой и обратной реакций свидетельствует о полной обратимости фотоциклизации, а также об отсутствии побочных процессов. Следует подчеркнуть, что исследуемые соединения в открытой форме обладают флуоресценцией.

Таблица 2. Фотохимические характеристики соединений 55 и 56

Соединение ?mах, нм

(?, M-1xcm-1) Квантовый выход фотореакции ??fluor)

A Форма

(28300)

(10500)

(38700)

(12900)

Как видно из данных табл. 2, открытые формы (форма «А») характеризуются интенсивными полосами поглощения в ближнем УФ-диапазоне спектра, тогда как закрытые формы (форма «В») имеют интенсивные полосы в видимой области. Нужно также отметить высокие значения квантового выхода реакции фотоциклизации.

2.1.4. Синтез и реакционная способность карбамоилсодержащих амидоксимов

2.1.4.1. Взаимодействие монотиооксамидов с гидроксиламином


загрузка...