Монотиооксамиды и тиогидразиды оксаминовых кислот в органическом синтезе (16.03.2009)

Автор: Заварзин Игорь Викторович

Таким образом, в результате систематического изучения реакции S-функционализации ацетамидов разработан удобный общий метод синтеза монотиооксамидов, позволивший с высокими выходами из доступных исходных веществ получить разнообразные монотиооксамиды.

1.2. Разработка общего метода получения тиогидразидов оксаминовых кислот

1.2.1. Взаимодействие ?-хлорацетамидов с серой и замещенными гидразинами

Описанный выше подход был распространен нами на метод синтеза тиогидразидов оксаминовых кислот 2a-c из ?-хлорацетамидов 3a-c, серы и замещенных гидразинов. Реакцию проводят в мягких условиях, при комнатной температуре и на стадии приготовления раствора серы и гидразина в реакционную смесь добавляют триэтиламин. Выходы продуктов 2a-c составляют 60-70%.

В реакцию можно успешно вводить кроме гидразинов также и гидразиды кислот, причем использовать их в качестве как “аминной” так и “ацетамидной” части.

Метод универсален и позволяет получать, в частности, тиогидразиды оксаминовых кислот, содержащие ?-аминокислотный фрагмент. Так, тиогидразид 23 был получен с выходом 75%.

1.2.2. Получение незамещенных тиогидразидов оксаминовых кислот

Нами было исследовано взаимодействие ?-хлорацетамидов с гидразином в присутствии серы. Однако получить в результате этой реакции соответствующие незамещенные тиогидразиды оксаминовых кислот не удалось. По-видимому, гидразин активно взаимодействует с элементной серой, а также восстанавливает полисульфидные связи в анионах, образующихся в системе сера–гидразин, превращаясь при этом в газообразный азот. Мы предположили, что для синтеза тиогидразидов оксаминовых кислот с незамещенным тиогидразиновым фрагментом можно использовать полученные нами ранее монотиооксамиды 1. И действительно, переамидирование монотиооксамидов гидразином приводит с выходом 50-60% к тиогидразидам оксаминовых кислот 24a-k. Ключевыми соединениями в данной схеме являются морфолиновые производные 1а-k, легко получаемые взаимодействием соответствующих ?–хлорацетамидов 3а-k с предварительно приготовленными растворами элементной серы в морфолине.

Таким образом, нами впервые разработан удобный общий метод, позволяющий синтезировать недоступный ранее широкий ряд как монотиооксамидов, так и тиогидразидов оксаминовых кислот, что дало возможность перейти к систематическому изучению их реакционной способности.

2. Исследование реакционной способности монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот

Проведенные нами рентгеноструктурные исследования и квантово-химические расчеты, выполненные в приближении Хартри-Фока с базисом 3-21G, показали, что независимо от природы заместителей между амидным и тиоамидным фрагментами отсутствует сопряжение, а атомы S и O занимают транс-положение. Синтетический потенциал монотиооксамидов, таким образом, складывается из реакционной способности амидной и тиоамидной групп. Вследствие легкой поляризуемости тиокарбонильная группа значительно легче, чем карбонильная, взаимодействует с нуклеофильными и электрофильными реагентами. Различие в реакционной способности амидных и тиооамидных фрагментов позволяет проводить региоселективные реакции и последовательно модифицировать обе группы, что открывает путь к созданию смешанных гетероциклов.

2.1. Исследование реакционной способности монотиооксамидов

2.1.1. Реакции монотиооксамидов с аминами

Показано, что взаимодействие монотиооксамидов с первичными и вторичными аминами протекает по тиоамидной группе, при этом не затрагивается атом серы, то есть происходит процесс переамидирования. На реакцию не оказывает влияние природа заместителя в амидной части монотиооксамида. В тиоамидном фрагменте алифатические амины замещаются более легко, чем ароматические, по-видимому, из-за меньшего их сопряжения с тиокарбонильной группой.

Переамидирование удобно проводить в среде амина или диметилформамиде. Как правило, реакция протекает уже при комнатной температуре. Важной особенностью реакций с N-нуклеофилами являются мягкие условия проведения процесса. И этим монотиооксамиды существенно отличаются от обычных тиоамидов. Реакции переамидирования (также как все последующие реакции с нуклеофилами) в монотиооксамидах проходят в мягких условиях при комнатной температуре. Аналогичные превращения для тиоамидов требуют длительного нагревания, либо не проходят вообще.

Как видно из приведенной ниже схемы, при действии на монотиооксамиды алифатических аминов успешно протекает замещение ароматических 3а, алициклических 3b и алифатических 3c заместителей. Продукт замещения 1m получен с выходами 85%, 93% и 57% соответственно.

Однако предпочтительней использовать доступные NS-морфолиномонотиооксамиды, в которых замещение морфолина протекает легче, чем в монотиооксамидах, содержащих в тиоамидном фрагменте ароматические заместители. В этом случае выходы продуктов 1е-о составили 60-95%.

Продукты, содержащие незамещенную тиоамидную группу 25, представляющие значительный интерес в создании гетероциклических соединений, получают из соответствующих монотиооксамидов 3 в пиридине при действии аммиака с выходами 50-60%.

Как мы уже отмечали ранее (см. стр.13), монотиооксамиды, содержащие алифатические заместители в тиоамидной группе, также взаимодействуют с гидразином по реакции переамидирования с образованием тиогидразидов оксаминовых кислот.

Следует также отметить, что реакция переамидирования дополняет метод получения монотиооксамидов из ?-хлорацетамидов и, несмотря на дополнительную стадию, позволяет в ряде случаев получать труднодоступные монотиооксамиды с более высокими выходами.

В тоже время взаимодействие NS-арилмонотиооксамидов 26а,b с гидразинами сопровождается замещением серы и приводит к образованию соответствующих амидразонов 27а,b.

При действии первичных и вторичных алифатических аминов и гидразидов на циклические монотиооксамиды также происходит замещение серы. Так, из 28 были получены соответствующие енамины 29 – 31 с выходами 60-80%.

2.1.2. Реакции с аминами, содержащими второй нуклеофильный фрагмент

2.1.2.1. Синтез гетероциклов из монотиооксамидов и аминов, содержащих второй

нуклеофильный фрагмент

Присутствие в аминной компоненте наряду с аминогруппой еще одного нуклеофильного центра позволяет синтезировать разнообразные гетероциклические структуры. На первой стадии таких реакций получается соответствующий монотиооксамид, в котором затем происходит внутримолекулярная гетероциклизация с участием тиокарбонильной группы.

С целью синтеза имидазолинов исследовалась реакция N(S)-морфолиновых производных монотиооксамидов 1 с этилендиамином. Показано, что при проведении процесса в среде этилендиамина и в ДМФА при комнатной температуре 2-карбамоилимидазолины 32a-c (n=2) образуются с выходами 60-90%. Использование 1,3-диаминопропана в аналогичных условиях приводит к получению 2-карбамоил-1,4,5,6-тетрагидропиримидинов 33a-c (n=3) с выходами 65-90%.

Примером одностадийной гетероциклизации монотиооксамидов является их взаимодействие с гидразидами кислот. Кипячение монотиооксамидов в пиридине в течение 12 часов с гидразидами ароматических и гетероциклических кислот 34a-d привело к образованию 3-карбамоил-1,2,4-триазолов 35a-e с хорошим выходом. Можно предположить, что данный процесс протекает через стадию образования амидразона, который затем циклизуется в триазиновый цикл с выходом 80-90%.

Однако оказалось, что при взаимодействии N(S)-морфолино-N(O)-R-тиооксамидов 1 с тиосемикарбазидом не удалось получить ни соответствующие тиогидразиды, ни продукты циклизации, а были возвращены исходные соединения. С целью увеличения реакционной способности монотиооксамидов 1 были синтезированы изотиоамиды 36a-b. Действительно, взаимодействие 36a-b с фенилтиосемикарбазидом успешно проходит уже при комнатной температуре, однако реакция не останавливается на стадии получения тиогидразидов и образуются ранее неописанные 2-карбамоил-5-анилин-1,3,4-тиадиазолоы 36a-b.

2.1.2.2. Синтез гетероциклов из ?-хлорацетамидов и аминов, содержащих второй нуклеофильный фрагмент

Исходя из данных, полученных нами при переамидировании N(S)-морфолиновых производных монотиооксамидов, можно сделать вывод, что при их взаимодействии с этилендиамином на первой стадии происходит мягкое замещение морфолинового фрагмента с последующей быстрой циклизацией в гетероциклическую структуру. Поэтому целесообразно было исследовать возможность получения имидазолинов в одну стадию - реакцией ?-хлорацетамидов с предварительно приготовленным раствором элементной серы в этилендиамине. Действительно, мы показали, что добавление ?-хлорацетамидов 3a-i к раствору серы в этилендиамине при комнатной температуре приводит к соответствующим 2-карбамоилимидазолинам 32a-i с выходами 50-80%.

Подобным образом протекают реакции алициклических и ароматических орто-диаминов с ?-хлорацетамидами с образованием, соответственно, 2-карбамоилимидазолинов 38a-c и 2-карбамоилбензимидазолов 39a-c с выходом 60-80%.

Гетероциклизация возможна и в том случае, когда пространственно сближенные аминогруппы находятся в «соседних» циклах. В настоящей работе мы исследовали взаимодействие бифенил-2,21-диамина с ?-хлорацетамидами в присутствии серы, приводящее с хорошим выходом к образованию неизвестных ранее диазепинов 40a-d.

Одним из возможных путей синтеза карбамоилсодержащих тиазолинов является внутримолекулярная циклизация монотиооксамидов, содержащих тиольную функцию. Для проверки этого предположения нами было изучено взаимодействие ?-хлорацетамидов с предварительно приготовленными растворами аминомеркаптанов и серы.

Процесс проводился при 70(С в течение 6 часов. Продуктами реакции являются неизвестные ранее 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-карбоксамиды 41a-f, выход которых составляет 62-90%. Промежуточные монотиооксамиды 42a-f в ряде случаев оказались вполне устойчивыми веществами. Они были охарактеризованы на основании спектральных данных и элементного анализа. Однако, эти вещества достаточно быстро димеризуются - и в твердом состоянии и в растворах они образуют дисульфиды. Можно было ожидать, что в основных условиях реакции ?-хлорацетамидов с аминомеркаптаном будут образовываться продукты алкилирования по атому серы 43 и соответствующие им монотиооксамиды. Однако при анализе реакционной смеси мы не обнаружили этих продуктов даже в следовых количествах. При нагревании монотиооксамиды 42a,b с хорошим выходом циклизуются в соответствующие 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-карбоксамиды 4a,b.

Взаимодействие ?-хлорацетамидов с циклическими аминотиоспиртами также приводит к продуктам циклизации. Так, аминотиофенол образует с выходом 60-90% бензотиазолы 44a,b.

Реакция протекает быстро, и зафиксировать образование промежуточных монотиооксамидов в случае использования 2-аминотиофенола нам не удалось. Аналогичным образом проходит взаимодействие ?-хлорацетамидов с тиогидразидами 24a – единственным продуктом реакции является бис-карбамоил-1.3,4-оксадиазол 45.

Таким образом, нами систематически исследована реакция гетероциклизации монотиооксамидов с аминами, содержащими второй нуклеофильный центр. Получены ранее труднодоступные серо- и азотсодержащие гетероциклы. Впервые осуществлена реакция ?-хлорацетамидов с аминами, содержащими второй нуклеофильный центр. Показана возможность получения карбамоилсодержащих гетероциклов без выделения промежуточных монотиооксамидов.

2.1.3. Синтез конденсированных гетероциклов на основе монотиооксамидов

2.1.3.1. Синтез конденсированных пиримидинов


загрузка...