МЕХАНИЗМЫ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ НАРУШЕНИЙ МОТОРНО-ЭВАКУАТОРНОЙ ФУНКЦИИ ЖЕЛУДКА И ТОНКОЙ КИШКИ И ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ (16.03.2009)

Автор: Тропская Наталия Сергеевна

7. Обосновать применение наиболее эффективных прокинетиков для коррекции моторно-эвакуаторных расстройств желудка и тонкой кишки в раннем послеоперационном периоде после абдоминальных вмешательств и в условиях эндотоксемии.

Научная новизна

1. Впервые на основе проведенных фундаментальных экспериментальных исследований получены новые данные о влиянии на моторно-эвакуаторную функцию ЖКТ прокинетиков, действующих на основные рецепторы – адренергические, холинергические, серотониновые, допаминергические, опиатные и нитринергические в различных условиях.

2. Установлено, что механизмом антродуоденальной координации является синхронизация электрической активности двенадцатиперстной кишки (ДПК) и желудка, выражающаяся в появлении пачек пиковых потенциалов на электромиограммах (ЭМГ) ДПК модулированных по частоте желудка.

3. Впервые выявлено, что в норме наиболее значимым фактором в усилении транзита по кишечнику является снижение времени распространения фазы III ММК из ДПК в тощую кишку.

4. Впервые установлено, что после абдоминальных вмешательств основной вклад в подавление распространения ММК по тонкой кишке вносит усиление тормозной неадренергической нехолинергической импульсации, главным медиатором которой служит NO.

5. Впервые показано, что после абдоминальных вмешательств в условиях эндотоксемии в отсутствии ММК наблюдается появление гигантских мигрирующих сокращений (ГМС), которые обеспечивают ускоренное продвижение содержимого по кишечнику.

6. Впервые показано, что после абдоминальных вмешательств в условиях эндотоксемии неостигмин не вызывает усиления антродуоденальной координации, не нормализует распространение ММК из ДПК в тощую кишку и транзит по кишечнику. Более того, введение неостигмина вызывает значительную спастическую активность в тонкой кишке и ГМС.

7. Впервые показано, что после абдоминальных вмешательств и в условиях эндотоксемии домперидон оказывает стимулирующее влияние не только на моторную функцию гастродуоденальной зоны, но и тощей кишки.

8. Установлена эффективность использования домперидона и тримебутина для стимуляции моторно-эвакуаторной функции органов ЖКТ после абдоминальных вмешательств вне зависимости от наличия или отсутствия эндотоксемии. Эти прокинетики ускоряют сроки восстановления электрической активности желудка, ДПК и тощей кишки с появлением ММК, способствуют нормализации антродуоденальной координации и эвакуаторной функции кишечника.

Положения, выносимые на защиту

1. В норме в межпищеварительном периоде основными показателями согласованной работы органов ЖКТ являются антродуоденальная координация и мигрирующий миоэлектрический комплекс (ММК). Время распространения фазы III ММК по тонкой кишке, обеспечивающей нормальную пропульсивную перистальтику, определяет скорость и организацию транзита содержимого по кишечнику.

2. После абдоминальных вмешательств нарушения моторно-эвакуаторной функции ЖКТ проявляются снижением антродуоденальной координации, подавлением пропульсивной перистальтики с исчезновением фазы III ММК в тонкой кишке и сохранением некоординированных сокращений тонкой кишки, обеспечивающих минимальное продвижение содержимого по кишечнику. В блокаде пропульсивной перистальтики, ведущую роль играют усиление тормозной импульсации и активация ноцицептивных путей. Основной вклад в подавление распространения ММК по тонкой кишке вносит усиление неадренергической нехолинергической импульсации, главным медиатором которой служит NO.

3. После абдоминальных вмешательств в условиях эндотоксемии в отсутствии ММК наблюдается появление гигантских мигрирующих сокращений (ГМС), которые обеспечивают ускоренное продвижение содержимого по кишечнику. В возникновении ГМС определенную роль играет активация холинергических нервных влияний.

4. Домперидон и тримебутин являются наиболее эффективными прокинетиками в связи с тем, что после абдоминальных вмешательств вне зависимости от наличия или отсутствия эндотоксемии они ускоряют сроки восстановления электрической активности желудка, ДПК и тощей кишки с появлением ММК, способствуют нормализации антродуоденальной координации и транзита содержимого по кишечнику.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическое значение работы состоит в получении новых фундаментальных данных о механизмах организации моторно-эвакуаторной функции желудка и тонкой кишки для осуществления координации в норме, а также о механизмах нарушений моторно-эвакуаторной функции ЖКТ и о влиянии прокинетиков различного механизма действия после абдоминальных вмешательств и в условиях эндотоксемии.

Полученные результаты могут быть использованы для оптимизации корригирующих мероприятий по восстановлению моторно-эвакуаторной функции ЖКТ в послеоперационном периоде. При выборе средств стимуляции моторно-эвакуаторной функции ЖКТ после абдоминальных вмешательств необходимо учитывать наличие или отсутствие эндотоксемии. В результате проведенных исследований установлено, что в ранние сроки после абдоминальных вмешательств стимуляцию моторно-эвакуаторной активности различных отделов ЖКТ следует проводить, используя следующие прокинетики – цизаприд, метоклопрамид, домперидон, пропранолол, L-NAME и тримебутин. Наиболее эффективными препаратами для стимуляции моторно-эвакуаторной функции органов ЖКТ после абдоминальных вмешательств в условиях эндотоксемии являются домперидон и тримебутин. Анализ полученных экспериментальных данных позволил дать обоснованные практические рекомендации по использованию различных прокинетиков после абдоминальных вмешательств и в условиях эндотоксемии.

Личное участие автора

Автором лично выбрана тема и разработана программа исследования, осуществлялось планирование и организация экспериментов по всем разделам работы. Автор является основным участником экспериментальных исследований по изучению моторно-эвакуаторной функции желудка и тонкой кишки в различных условиях. Лично автором организовано проведение и выполнение электрофизиологических исследований. Оперативная подготовка животных и проведение отдельных исследований выполнены совместно со специалистами лаборатории экспериментальной патологии НИИ СП им. Н.В. Склифосовского. Участие автора в накоплении, статистической обработке, анализе и обобщении материала составляет 100%.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы включены в планы лекций, семинарских и практических занятий для студентов Московского Государственного Универсетитета прикладной биотехнологии. Материалы исследования используются в научно-исследовательской работе клинических подразделений и лаборатории экспериментальной патологии НИИ СП им. Н.В. Склифосовского.

По результатам исследования получены патенты Российской Федерации на изобретения: №2057483 от 10 апреля 1996 г. «Способ диагностики органов желудочно-кишечного тракта по его электромиограммам и устройство для его осуществления», №2317000 от 20 февраля 2008 г. «Устройство для исследования электрической активности желудочно-кишечного тракта в хронических экспериментах на крысах», №2317117 от 20 февраля 2008 г. «Способ мониторинга электрической активности желудочно-кишечного тракта в эксперименте».

Апробация работы

Материалы исследований были доложены и обсуждены на Четвертой, Пятой, Шестой, Девятой, Десятой, Одиннадцатой, Двенадцатой и Тринадцатой Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 1998, 1999, 2000, 2003, 2004, 2005, 2006, 2007), на II Российском конгрессе по патофизиологии с международным участием (Москва, 2000), на городской научно-практической конференции «Вопросы диагностики и лечения кишечной непроходимости» (Москва, 2001), на симпозиуме «Функциональные методы исследования желудочно-кишечного тракта» (Москва, 2004), на VII Международном конгрессе «Trauma, Shock, Inflammation and Sepsis» (Мюнхен, 2007), на VIII съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2008), на VII Московской ассамблее «Здоровье столицы» (Москва, 2008).

Апробация диссертации состоялась 18 ноября 2008 года на научной конференции Проблемно-плановой комиссии «Заболевания органов брюшной полости и малого таза» научно-исследовательского института скорой помощи им. Н.В.Склифосовского.

Публикации

Основное содержание диссертационной работы отражено в 56 научных работах, из них 15 статей в центральной печати (12 – в журналах рекомендованных ВАК РФ) и 3 патента РФ на изобретения. Написана глава «Современные подходы к восстановлению моторной функции желудочно-кишечного тракта» в монографии А.С. Ермолова, Т.С. Поповой, Г.В. Пахомовой, Н.С. Утешева «Синдром кишечной недостаточности в неотложной абдоминальной хирургии (от теории к практике). - М.: МедЭкспертПресс, 2005.- 460с.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 320 страницах машинописного текста, состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 355 источников (67 отечественных и 288 зарубежных). Диссертация содержит 69 таблиц, иллюстрирована 44 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В соответствии с поставленными задачами были проведены 7 серий исследований на 518 крысах, включающих хронические эксперименты на 208 животных, по результатам которых была осуществлена компьютерная обработка 4986 электромиограмм (ЭМГ), и острые эксперименты на 310 животных (табл.1).

Эксперименты осуществлялись в соответствии с приказом Министерства здравоохранения СССР от 12.08.1977 № 75 «О мерах по дальнейшему совершенствованию организационных форм использования экспериментальных животных».

В период с 1999 по 2003 годы в экспериментах были использованы специальные технические средства, разработанные Л.Ф. Порядковым (1996, 2001, 2003). В дальнейшем были разработаны новые технические средства, а также методология для исследования электрической активности органов ЖКТ в хронических экспериментах на крысах (патенты РФ - №2317000 и №2317117).

Исследования организации моторно-эвакуаторной функции ЖКТ и влияния прокинетиков проводили в условиях нормы, после лапаротомии и после лапаротомии в сочетании с внутривенным введением липополисахарида Escherichia coli serotype 055:B5 (ЛПС E. coli) («Sigma») в дозе 200 мкг/кг.

Прокинетики вводились в следующих дозировках: неостигмин (прозерин, ОАО «Фармстандарт-Октябрь») - 0,2 мг/кг, кальция пантотенат (ОАО «Фармстандарт-Октябрь) - 0,75 мг/кг, цизаприд (координакс, «Janssen Pharmaceutica») - 0,2 мг/кг, метоклопрамид (церукал, «AWD pharma») - 0,5 мг/кг, домперидон (мотилиум, «Janssen Pharmaceutica») - 0,5 мг/кг, пропранолол (анаприлин, ОАО «АЙ СИ ЭН Лексредства») - 0,15 мг/кг, L-NAME (L-ARGININE METHYL ESTER, «ICN Biomedicals Inc.») - 0,1 мг/кг, тримебутин (тамбутин, «Dae Han New Pharm. Co.») - 2,86 мг/кг.

Для проведения электрофизиологических хронических экспериментов крысам во время лапаротомии были вживлены игольчатые электроды в стенку антральной части желудка, начальной части ДПК и начальной части тощей кишки (15 см дистальнее связки Трейтца), а также зонд в начальный участок тощей кишки (10 см дистальнее связки Трейтца).

Электромиографию выполняли на аппаратурном комплексе «Гастроинтестинальный монитор» (НИИ космического приборостроения, Москва). Записи электрической активности производились как в широкой полосе 0,03 – 100 Гц, так и в низкочастотном (медленные волны)- 0,03-1 Гц и высокочастотном диапазонах (спайковая активность)- 1-100 Гц.

Записи осуществляли ежедневно в течение часа в послеоперационном периоде. В сериях с введением прокинетиков записи проводили в течение трех часов - сначала регистрировали фоновую электрическую активность в течение часа, затем в зонд вводили прокинетические препараты и продолжали регистрацию еще два часа. В серии по исследованию организации моторно-эвакуаторной функции органов ЖКТ и влияния прокинетиков различного механизма действия в норме животным за 10-14 дней до экспериментов были вживлены зонд и электроды по вышеуказанной методике.


загрузка...