Разработка унифицированных путей синтеза моно- и полициклических биологически активных производных 2- и 4-амино(гидразино)пиримидинов (16.01.2012)

Автор: Еркин Андрей Викторович

24 б 35.63 4.82

36 а 37.47 4.93

36 ж 41.38 4.99

Конкретизация вида корреляционной зависимости lg 1/C0 = f (P) (экспоненциальная или параболическая) возможна лишь при получении минимум одного значения логарифма обратной молярной концентрации аналога 4-йодфениламинопиримидинов (17 к), (23 б), (24 б), (36 а) и (36 ж) с величиной поляризуемости, превышающей наибольшую из указанных. Для этой цели мы синтезировали гидрохлорид 4-(4-йодфенил)амино-6-метил-2-[2-(4-этилфенокси)этил]аминопиримидина (41), который имел расчетное значение Р, равное 42.23 A, и в ходе биологического тестирования определили соответствующую этому соединению величину lg 1/C0.

Получение гидрохлорида йодфенилфеноксиэтиламинопиримидина (41) осуществлено нами по схеме, использованной для синтеза соединений (36 а-ж), исходя из фенилкарбамата (12). Рассчитанная на основании результатов биологического скрининга соединения (41) величина lg 1/C0 = 4.31 позволяет осуществить выбор вида корреляции lg 1/C0 = f (P) в пользу параболической зависимости (см. рис.):

Рисунок – Антибактериальная активность 4-йодфениламинопиримидинов

(17 к), (23 б), (24 б), (36 а), (36 ж) и (41) как функция поляризуемости их молекул

Несмотря на невысокий (r 0.83) коэффициент корреляции, ценность получения данной зависимости заключается в возможности постулирования максимального или близкого к таковому уровня антибактериальной активности аналогов 4-йодфениламинопирими-динов (17 к), (23 б), (24 б), (36 а), (36 ж) и (41), характеризующихся параметром поляризуемости в интервале 38-40 A.

7 Структуры потенциальных метаболитов

2-бензиламино-4-(4-йодфенил)амино-6-метилпиримидина

Дополнительную информацию к установлению факторов, ответственных за проявление бензиламинопиримидином (24 б) антимикобактериальной активности, может предоставить исследование структуры продуктов, образующихся в процессе метаболизма этого соединения. Следует отметить, что гидролиз бензиламинопиримидина (24 б) с участием обеих экзоциклических связей C-N представляется маловероятным путем его начальной биотрансформации, так как расщепление связей С2-N и С4-N под действием воды теоретически приводит либо к 4-(4-йодфенил)амино-6-метил-2(1Н)-пиримидинону (42), либо к бензиламинопиримидинону (3 в) соответственно. В первом случае активность всех 4-йодфениламинопиримидинов (36 а-ж) обусловлена метаболическим переходом в йодфенилцитозин (42) и, очевидно, не зависит от природы заместителя у атома N2, что находится в явном противоречии с количественными данными об их биологической активности. С другой стороны, наличие у соединений (36 г-з) антимикобактериальных свойств едва ли связано с их биотрансформацией в бензиламинопиримидинон (3 в) ввиду того, что последний полностью лишен способности к ингибированию роста клеток культуры Mycobacterium smegmatis, по крайней мере, в рассматриваемом диапазоне концентраций. Принимая во внимание сказанное выше, мы предположили, что в качестве потенциальных метаболитов бензиламинопиримидина (24 б) могут выступать соединение (33) и 2-бензиламино-4-(4-гидроксифенил)амино-6-метилпиримидин (43) как продукты первичной биотрансформации, выражающейся в восстановительном или гидролитическом дейодировании субстрата. Для проверки выдвинутой гипотезы нами реализован синтез гидроксифениламинопиримидина (43) и произведена количественная оценка антимикобактериальной активности соединений (33) и (43).

Получение гидроксифениламинопиримидина (43) осуществлено аминированием бензиламинохлорпиримидина (26) эквимольным количеством 4-аминофенола в отсутствие растворителя при температуре 1300С.

Результаты биологического скрининга синтезированного ранее фениламинопиримидина (33) и гидроксифениламинопиримидина (43) свидетельствуют о наличии способности к угнетению роста клеток Mycobacterium smegmatis у обоих соединений. Фениламинопиримидин (33) характеризуется концентрацией ингибирования IC100 25 мкг/мл, в то время как аналогичная величина для гидроксифениламинопиримидина (43) многократно уменьшается и составляет 5 мкг/мл. Приведенные данные указывают на предпочтительное метаболическое превращение бензиламинопиримидина (24 б) в соединение (43) путем ферментативного гидролиза.

8 Синтез и биологическая активность 4-арилиден-1-(4-оксо-3,4-дигидро-

пиримидин-2-ил)пиразол-5(4Н)-онов

Формальная замена углеводородного радикала в аминопиримидинонах (3 а-в) аминогруппой приводит к 2-гидразино-6-метил-4(3Н)-пиримидинону (44), предшественнику противовоспалительного препарата «Мепиризол» [6-метил-2-(3-метил-5-метоксипиразол-1-ил)-4-метоксипиримидин]. Для получения его аналогов мы синтезировали 4-арилиден-3-метил-1-(6-метил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)пиразол-5 (4Н)-оны (45 а-ж) в соответствии со схемой:

R = 4-Me2NC6H4 (a), 4-HOC6H4 (б), 4-Et2NC6H4 (в), 3-MeO-4-HOC6H3 (г), 3-EtO-4-HOC6H3 (д),

,-BrC6H2 (ж)

Конденсация гидразинопиримидинона (44) с этилацетоацетатом в отсутствие растворителя при 1000С дает (6-метил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)гидразон этилацетоацетата (46), который, взаимодействуя с ароматическими альдегидами в этаноле в присутствии гидроксида калия, образует целевые арилиденпиразолоны (45 а-ж) (способ а). Существенным отличием представленной схемы от общепринятой является отсутствие необходимости выделения промежуточного 6-метил-2-(3-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразол-1-ил)пиримидин-4(3Н)-она (47).

Особенность циклоконденсации пиримидилгидразона (46) с ароматическими альдегидами заключается в образовании ожидаемых соединений (45 а-ж) лишь в том случае, когда заместитель в альдегиде располагается в пара-положении кольца и обладает ауксохромным эффектом. При использовании альдегидов другого строения арилиденпиразолоны (45 а-ж) либо не возникают вовсе, либо присоединяют вторую молекулу пиримидилпиразолона (47) in situ, давая арилбис[5-гидрокси-3-метил-1-(6-метил-4-оксо-3,4-дигидро-пиримидин-2-ил) пиразол-4-ил]метаны, например соединение (48):

Предложенная схема синтеза арилиденпиразолонов (45 а-ж) непосредственно из пиримидилгидразона (46) и ароматических альдегидов с успехом применена нами при получении 2-(4-арилиден-3-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразол-1-ил)циклопента[d]пирими дин-4(3Н)-онов (49 а, б):

R = 4-Me2NC6H4 (a), 4-Et2NC6H4 (б)

Для синтеза исходного субстрата этой реакционной последовательности, 2-гидр-азиноциклопента[d]пиримидин-4(3Н)-она (50), мы применили модифицированный способ, состоящий в циклоконденсации бензилиденаминогуанидина с этил-2-оксоциклопента-ноатом и последующем кислотном гидролизе образующегося 2-бензилиденгидразино-циклопента[d]пиримидин-4(3Н)-она. Данный способ позволяет избежать трудностей, связанных с рециклизацией 2-метилтиоциклопента[d]пиримидин-4(3Н)-она в ходе его гидразинолиза.

Роль ауксохромного заместителя соединений (45 а-ж) и (49 а, б) заключается в стабилизации их структуры посредством образованием резонансной формы А, обладающей лабильной внутримолекулярной водородной связью между псевдоионизированной карбонильной группой пиразольного кольца и группой N1H пиримидинового цикла:

В попытке получить гетероароматические аналоги арилиденпиразолонов (45 а-ж) нами обнаружены особенности циклоконденсации пиримидилгидразона (46) с некоторыми альдегидами ряда индола. При использовании незамещенного индол-3-карбоксальде-гида происходит образование ожидаемого 4-(индол-3-ил)метилен-3-метил-1-(6-метил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-и л)пиразол-5(4Н)-она (51), в то время как введение в реакцию его 2-метилпроизводного сопровождается выделением 3-метил-1-(6-метил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)-4-[5-гидрокси-3-мет ил-1-(6-метил-4-оксо-3,4-дигидропири-мидин-2-ил)пиразол-4-ил]метиленпира зол-5(4Н)-она (52):

R1 = индол-3-ил; R2 = 2-метилиндол-3-ил

Биологическое тестирование арилиденпиразолонов (45 а-ж) и их аналогов, содержащих аннелированный циклопентановый фрагмент (49 а, б), проведенное с использованием бактериальных (Esherichia coli, Staphylococcus aureus), грибковых (Candida albicans, Aspergillus nieger) и микобактериальных (Mycobacterium tuberculosis) культур in vitro, показывает, что соединения (45 б) и (45 в) ингибируют рост клеток Mycobacterium tuberculosis в концентрациях 100 и 50 мкг/мл соответственно. Остальные соединения, в том числе бициклические (49 а, б), не обладают противотуберкулезными свойствами.

9 Особенности циклизации (3,6-диметил-4-оксо-3,4-дигидро-

пиримидин-2-ил)гидразона этилацетоацетата

В отличие от пиримидилгидразона (46) (3,6-диметил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)гидразон этилацетоацетата (53), синтезированный нами конденсацией 2-гидразино-3,6-диметил-4(3Н)-пиримидинона (54) с этилацетоацетатом, взаимодействуя с 4-диметил-амино- и -диэтиламинобензальдегидами в вышеописанных условиях дает не подлежащие идентификации смолообразные продукты. Безуспешным оказывается также попытка получения соединений типа (45 а-ж) через стадию генерирования промежуточного 3,6-диметил-2-(3-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразол-1-ил)-4(3Н)-пиримидинон а вследствие отсутствия у N-метилпиримидилгидразона (53) тенденции к замыканию пиразольного цикла. В ходе нагревания с гидроксидом калия в этаноле при 500С соединение (53) образует смолоподобное вещество, а с более мягким деэтерифицирующим агентом, карбонатом калия, в разбавленном этаноле при той же температуре – неидентифицирумый высокоплавкий продукт. N-Метилпиримидилгидразон (53) выделяется неизменным после длительного кипячения в толуоле, но претерпевает неожиданную трансформацию при нагревании до 170-1900С. После окончания выдержки соединения (53) при указанных температурах мы выделили продукт, структурно соответствовавший 4,7-диметил-1,2,4-три-азоло[1,5-a]пиримидин-5(4Н)-ону (55):

Механизм обнаруженной аномальной циклизации N-метилпиримидилгидразона (53) включает специфическое расщепление его алифатического фрагмента с выделением этанола и генерированием неустойчивого бутенона А, который, элиминируя метилкетен, превращается в бицикл (55):

Элиминирование метилкетена от промежуточного бутенона А вызывает образование электронодефицитного карбена Б, способного к стабилизации структуры посредством циклизации либо в 5,8-диметил-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиримидин-7(8Н)-он (56), либо в бицикл (55) с предварительным перераспределением электронной плотности и разрывом связи N-N. Первый маршрут может быть исключен из рассмотрения на основании отсутствия соединения (56) в продуктах термолиза N-метилпиримидилгидразона (53), а также ввиду его неподверженности термической изомеризации в бицикл (55). Синтез соединения (56) мы осуществили циклоконденсацией N-метилгидразинопиримидинона (54) с триэтилортоформиатом в отсутствие растворителя. Это взаимодействие позволяет получать преимущественно целевой продукт (56), а доля изомерного бицикла (55) в реакционной смеси не превышает 10%. Аналогичная степень региоселективности присуща реакции N-метилгидразинопиримидинона (54) с другими источниками одноуглеродных фрагментов – муравьиной кислотой и этилформиатом.

этих соединений в подходящих элюирующих системах.

10 Пути модификации 4-арилиден-3-метил-

1-(6-метил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)пиразол-5(4Н)-онов

Конфигурирование азинового цикла. Неудавшаяся попытка синтезировать N3-метил-аналоги арилиденпиразолонов (45 а-ж) побуждает к дальнейшему поиску путей модификации структуры последних. Одним из таковых представляется получение 4-арилиден-1-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-3-метилпиразол-5(4Н)-онов (57), осуществленное нами в соответствии с нижеследующей схемой:

Обработка 2-гидразино-4,6-диметилпиримидина (58) этилацетоацетатом в толуоле в условиях азеотропного удаления воды приводит к (4,6-диметилпиримидин-2-ил)гидразону этилацетоацетата (59), который, взаимодействуя с ароматическими альдегидами, дает целевые соединения (57).

Ввиду того, что гидразинопиримидин (58) не представляется возможным синтезировать кислотным гидролизом 2-бензилиденгидразино-4,6-диметилпиримидина (60), получаемого циклоконденсацией бензилиденаминогуанидина с 2,4-пентандионом при 1300С в отсутствие растворителя, мы реализовали синтез этого субстрата с использованием традиционной схемы, включающей последовательные обменное хлорирование 4,6-диметил-2(1Н)-пиримидинона (61) и гидразинолиз 4,6-диметил-2-хлорпиримидина (62):

Нагреванием соединения (60) с разбавленной хлороводородной кислотой нами получен 2-гидразино-4-метил-6-(2-фенилэтенил)пиримидин (63), несмотря на непрерывное удаление выделяющегося бензальдегида из зоны реакции:

Низкий (около 4%) выход пиримидилпиразолона (57, Ar = Me2NC6H4) и осмоление реакционной массы при взаимодействии соединения (59) с 4-диэтиламинобензальдегидом заставляют нас обратиться к альтернативной схеме синтеза целевых соединений, основанной на использовании 1-карбоксамидино-3-метил-5(4Н)-пиразолона (64) в качестве исходного субстрата и последующей циклизации промежуточных 4-арилиден-1-карбокс-амидино-3-метил-5(4Н)-пиразолонов (65) с 2,4-пентандионом. Для осуществления означенного подхода к получению пиримидилпиразолонов (57) мы изучили взаимодействие гидрохлорида аминогуанидина (66) с этилацетоацетатом в воде в присутствии различных оснований.


загрузка...