Клинические особенности и патогенетические механизмы соматической патологии, ассоциированной с преждевременным старением, у работников газодобывающего производства (16.01.2012)

Автор: Абдрашитова Аделя Тафкильевна

4,93±0,3

р (1б-2а) 0,01 0,02 0,4 0,01

р (1а-2а) 0,01 0,2 0,7 0,01

р (1а-1б) 0,03 0,07 0,6 0,04

У лиц с зобом концентрация ИЛ-10 была несколько ниже, чем в 1а группе, и значительно ниже, чем в 2а (р<0,05). Концентрация ИЛ-18 недостоверно превышала показатели других групп. Между лицами с разными формами зоба достоверных различий по концентрации ИЛ-10 и ИЛ-18 не выявлено.

Корреляционный анализ выявил положительную корреляционную связь между концентрацией белка р53 и ИЛ-8 (r +0,48, р<0,01), прямую корреляционную зависимость между р53 и ИЛ-18 (r +0,4, р<0,01), обратную корреляционную зависимость между содержанием ИЛ-10 и ИЛ-8 (r-0,38, р<0,05), ИЛ-10 и ИЛ-18 (r-0,51, р<0,01). Напротив в 2а группе между ИЛ-10 и ИЛ-8 выявлена положительная корреляционная связь (r+0,36, р<0,05). Между объемом ЩЖ и уровнем белка р53, ИЛ-8, 10, 18 достоверной корреляционной связи не выявлено.

При изучении ТС у 83,0% обследованных 1б группы выявлено ПС, что статистически значимо превышает показатели 1а (64,0%) и 2а групп (43,0%). Во всех исследуемых группах у лиц с ПС концентрация белка р53 и ИЛ-8 статистически значимо превышала показатели лиц с физиологическим старением (ФС), причем в 1б группе концентрация р53 и ИЛ-8 у лиц с ФС достоверно выше этих показателей 1а (р=0,005 и р=0,002) и 2а (р=0,01). При проведении корреляционного анализа между белком р53 и ТС выявлена положительная корреляционная связь (r + 0,43, р<0,01), между концентрацией ИЛ-8 и ТС (r+0,41, р<0,01).

Полученные данные свидетельствуют о дополнительном вкладе ЭЗ в развитие ПС. При анализе связи структурно-функциональных изменений в ЩЖ с процессами старения выявлено, что у лиц с диффузной формой ЭЗ, аналогично концентрациям белка р53 и ИЛ-8, ТС был ниже, чем при узловой (р=0,042) и смешанной форме (р=0,04).

При обследовании общей группы работников ГДА была установлена ассоциация тиреоидной патологии с главными болезнями старения и выявлено преобладание лиц с «высоконормальным» ТТГ. В свете современных взглядов на референсный интервал для ТТГ, нами проведено исследование структурных изменений в ЩЖ, иммунологических показателей и ТС с позиции влияния «высоконормального» уровня ТТГ, который рассматривается в качестве предиктора развития гипотиреоза. Выявлено, что «высоконормальный» ТТГ, встречающийся у преобладающего большинства обследованных 1б группы (74,0%), ассоциирован с узловыми формами зоба. В других группах распространенность ТТГ 2,5-4 мЕд/л значительно меньше: в 1а – 23,0%, а в 2а всего 6,7% (р<0,001). У лиц с ЭЗ, имеющих «высоконормальный» ТТГ концентрация белка р53 (р=0,005) и ИЛ-8 (р=0,002) достоверно выше, чем при «низконормальном» уровне, в других группах прослеживается аналогичная тенденция (р>0,05). При проведении корреляционного анализа между концентрацией белка р53 и ТТГ выявлена положительная связь (r +0,52, р<0,01), между ИЛ-8 и ТТГ (r +0,48, р<0,01). У лиц с «высоконормальным» уровнем ТТГ при диффузной форме ЭЗ концентрация белка р53 значительно ниже, чем у лиц с узловой (р=0,02) и смешанной (р=0,03) формой, между которыми достоверных различий не выявлено. По концентрации ИЛ-10 и ИЛ-18 достоверных различий между лицами с «низконормальным» и «высоконормальным» уровнем ТТГ во всех группах не выявлено.

На основании имеющихся данных о связи гипотиреоза с основными болезнями старения и высоком риске развития гипотиреоза у лиц с «высоконормальным» уровнем ТТГ, нами изучена связь активности процессов старения с концентрацией ТТГ. Получено, что 88,0% пациентов, старение которых развивается преждевременно, имеет ТТГ 2,5-4 мЕд/л. Темп старения лиц с «высоконормальным» ТТГ опережал аналогичный показатель лиц с «низконормальным» ТТГ. Между уровнем ТТГ и ТС выявлена положительная корреляционная связь (r + 0,38, р<0,01).

Высоконормальный уровень ТТГ в общей популяции не превышает 8%. Нами показано, что в 2а группе, действительно, лишь у 6,7% встречается ТТГ выше 2,5 мЕд/л, однако у лиц 1а и 1б групп, занятых на ГДА, распространенность «высоконормального» ТТГ значительно выше. С учетом модулирующего действия ТТГ, оказываемого на факторы роста (ФР), «высоконормальный» уровень ТТГ ассоциирован с более частым выявлением узловых, смешанных форм зоба и повышенной продукцией индуктора апоптоза – белка р53.

В свете полученных данных возможный механизм ПС лиц с ЭЗ, занятых на производстве по добыче газа, представляется следующим образом (рис. 3).

Производственные тиоционаты вызывают относительный дефицит йода в ЩЖ, сопровождающийся повышением ТТГ, что приводит к усиленной продукции ФР, одновременно с этим развивается дисбаланс ЦТ - ИЛ-8 и ИЛ-10, увеличивается экспрессия р53 и запускается апоптоз, лежащий в основе клеточного старения.

Рис. 3. Патогенетический механизм преждевременного старения у лиц с эутиреиодным зобом

Среди причин смерти патология ССС, в частности ИБС, занимает лидирующую позицию. При изучении патогенетических механизмов ПС у лиц с ИБС было установлено, что концентрация белка р53 и ИЛ-8 у лиц 1в группы достоверно выше данных иммунологических показателей 1а и 2а групп и достоверно не отличается от показателей 1б. Концентрация ИЛ-10 у лиц с ИБС достоверно не отличалась от показателей других групп, выявлено лишь некоторое преобладание над показателями 1б группы. В отличие от лиц 1а и 1б групп у обследованных с ИБС (1в) концентрация ИЛ-18 была достоверно выше, чем во всех других группах, что свидетельствует об участии ИЛ-18 в патогенезе ИБС и согласуется с литературными данными о доказанной роли ИЛ-18 в прогрессировании атеросклероза. При проведении корреляционного анализа между концентрацией белка р53 и ИЛ-8 выявлена положительная корреляционная связь (r +0,53, р<0,01), между содержанием белка р53 и ИЛ-18 (r +0,4, р<0,01). У лиц с ИБС распространенность ПС (92,7%) статистически значимо превышает показатели распространенности в других группах.

Концентрация белка р53 и ИЛ-8 у лиц 1в группы с ПС достоверно выше этих показателей при ФС, причем при ИБС концентрация р53 и ИЛ-8 у лиц с ФС достоверно выше этих показателей в 1а и 2а группах (р<0,01), но не отличается от показателей 1б. Концентрация ИЛ-10 и ИЛ-18 у лиц с ПС и ФС достоверно не различалась. При проведении корреляционного анализа между белком р53 и ТС выявлена положительная корреляционная связь (r + 0,44, р<0,01), между концентрацией ИЛ-8 и ТС (r+0,42), (р<0,01), между концентрацией ИЛ-8 и ИЛ-10 выявлена обратная связь (r+0,12), (р>0,05), между концентрацией ИЛ-18 и белка р53 выявлена положительная корреляционная связь (r + 0,2, р>0,05).

Нами изучено течение ИБС в зависимости от ТС. При ПС возраст лиц с ИБС достоверно ниже, чем при ФС. По стажу и профессиональной принадлежности между обследованными статистически значимых различий нет. Лица с ФС реже имеют вредные привычки, меньший стаж и индекс курения, чаще отмечают наличие родственников-долгожителей. У лиц с ускоренным ТС выявлено статистически значимое превышение ИМТ над показателем лиц с ФС.

При изучении концентрации ТТГ выявлено, что преобладающее большинство лиц с неизмененной ЩЖ и наличием ИБС имеют «высоконормальный» уровень ТТГ, преимущественно встречающийся у лиц с ПС. Полученные результаты можно объяснить развитием синдрома эутиреоидной патологии (СЭП), т.к. различные соматические заболевания (в том числе, ИБС) могут вызывать изменение динамики тиреоидных показателей.

Лица с ПС заболевают ИБС в более раннем возрасте – до 50 лет (с ФС после 55 лет), чаще, больше и длительнее курят, имеют значительное превышение ИМТ. Течение ИБС при ПС отличается более высоким функциональным классом (ФК) стенокардии напряжения, уровнем АД, снижением толерантности к физической нагрузке. Оно ассоциировано с развитием сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, нарушений ритма и проводимости сердца, эпизодов безболевой ишемии миокарда (ББИМ), значительно ухудшающих прогноз. Выявлена статистически значимая ассоциация между ПС, концентрацией ИЛ-8, белка р53, распространенностью инфаркта миокарда, фракцией выброса, диастолической дисфункцией, мощностью физической нагрузки; наличием эпизодов ББИМ с нарушениями ритма сердца и др. Нами показано, что в генезе ИБС апоптоз принимает непосредственное участие, что согласуется с множественными литературными данными.

Таким образом, нами обнаружен дисбаланс в системе про- и противовоспалительных ЦТ, выявлено участие ИЛ-18 в патогенезе ИБС, показаны клинико-функциональные особенности течения ИБС у лиц с ПС. Полученные результаты позволили представить основной патогенетический механизм ПС лиц с ИБС, занятых на производстве по добыче газа следующим образом (рис. 4).

Рис. 4. Патогенетический механизм преждевременного старения у лиц с ИБС

Курение, дислипидемия, вызванная нарушением питания, повышают проницаемость сосудистой стенки и, тем самым, увеличивают риск ускоренного развития атеросклероза. Тканевая гипоксия, вызванная хроническим воздействием сероводородсодержащего газа инициирует провоспалительную гиперцитокинемию, которая обладает проатерогенным эффектом. Результатом чего является выработка белка р53 и запуск апоптоза, который приводит к ПС и усугублению атеросклеротического поражения.

На основании выявленной ассоциации ЭЗ с патологией ССС нами изучены иммунологические и клинико-лабораторно-инструментальные показатели у лиц с сочетанием ИБС и ЭЗ. Получено, что концентрация белка р53 и ИЛ-8 у лиц 1г группы была максимальной, достоверно превышая иммунологические показатели 1а и 2а групп, и статистически незначимо отличаясь от показателей 1б и 1в. Концентрация ИЛ-10 у лиц с ИБС достоверно не отличалась от показателей других групп, в отличие от концентрации ИЛ-18, которая была достоверно выше, чем во всех других группах.

У всех лиц с сочетанием ИБС и УЗ старение развивалось преждевременно, ТС был несколько выше показателей 1б, 1в (р>0,05) и статистически значимо превышал показатель 2а и 1а (р<0,05) групп. Возраст обследованных 1г группы был достоверно выше, что свидетельствует о более раннем развитии ИБС у лиц с коморбидной патологией по сравнению с изолированной ИБС. По результатам клинико-инструментального обследования выявлено, что сочетание ЭЗ с ИБС характеризуется достоверно более высоким ФК стенокардии напряжения, снижением толерантности к физической нагрузке, чаще развивающейся сердечной недостаточностью, чем при изолированной ИБС. У лиц 1г группы несколько чаще, чем в 1в обнаружен перенесенный инфаркт миокарда и эпизоды ББИМ, выше распространенность нарушений ритма, проводимости, процессов реполяризации (р>0,05), в большей степени выражены признаки дислипидемии (р>0,05). Коморбидная патология характеризуется признаками ремоделирования миокарда, выраженность которых статистически значимо выше, чем при изолированной ИБС (р<0,05).

Обнаружено, что у всех пациентов с коморбидной патологией ТТГ находится в «высоконормальном» диапазоне. Между ПС и концентрацией белка р53, ИЛ-8, ТТГ обнаружена статистически значимая связь (рис. 5).

Рис. 5. Связь распространенности преждевременного старения и концентрации «высоконормального» ТТГ

Таким образом, наличие ЭЗ приводит к более раннему развитию ИБС, характеризуется достоверно чаще развивающейся сердечной недостаточностью и более высоким ФК стенокардии напряжения. ИБС на фоне ЭЗ чаще сопровождается развитием инфаркта миокарда и эпизодами ББИМ. Между концентрацией ТТГ и ИЛ-8, 18, белком р53, ТС обнаружена статистически значимая корреляционная связь (р<0,05).

С помощью метода максимума правдоподобия проведено определение вероятности появления признака – ПС в зависимости от различных факторов и их градаций, рассчитаны удельные коэффициенты признаков и представлена схема определения индивидуального риска, которая позволяет с наибольшей эффективностью при проведении профилактического осмотра выделить группу риска и проводить целенаправленные профилактические мероприятия. На основании оценки вероятности появления ПС в зависимости от различных медико-биологических факторов, полученных результатов иммунологического обследования нами усовершенствован диагностический алгоритм оценки индивидуального риска ПС лиц, занятых на производстве по добыче газа (рис. 6).

Рис. 6. Диагностический алгоритм оценки риска развития преждевременного старения и эффективности

профилактических мероприятий

На третьем этапе исследования нами проведено динамическое наблюдение за 100 работниками 1а группы, 70 из которых получали комплекс профилактических мероприятий.

Через 18 месяцев у обследуемых обеих подгрупп значительных изменений характера питания, двигательной активности не выявлено, процент лиц, имеющих вредные привычки, не уменьшился. На фоне терапии мексидолом и крестором обнаружено достоверное снижение уровня общего холестерина, ХС ЛПНП, ТС, концентрации белка р53, ИЛ-8. Во второй подгруппе через 18 месяцев обнаружено повышение исследуемых показателей по сравнению с исходными (р>0,05), что свидетельствует об активности процессов ПС под влиянием комплекса производственных факторов газодобывающего предприятия. При проведении оценки относительного риска развития ПС на фоне применения мексидола и крестора выявлено снижение на 42,8%.

Таким образом, ПС у работников ГДА наиболее значимо ассоциировано с развитием ИБС, артериальной гипертонией, гиперпластическими процессами в ЩЖ и сопровождается повышением концентрации индуктора апоптоза – белка р53 и дисбалансом в системе про- и противовоспалительных цитокинов, ПОЛ и АОЗ. Установлена возможность замедления ПС путем длительного применения препарата из группы статинов – розувастатина в сочетании с курсовым приемом антиоксиданта мексидол, что открывает новое направление геропрофилактики.

1. В структуре соматической патологии у работников ООО «Газпром добыча Астрахань» преобладают: эутиреоидный зоб (57,3%), хронические заболевания внутренних органов (56,7%), патология опорно-двигательного аппарата (50,9%) и сердечно-сосудистые заболевания (36,0%), статистически значимо отличаясь от группы сравнения по распространенности эутиреоидного зоба (?2=44,8, р=0,00001) и сердечно-сосудистой патологии (?2=4,12, р=0,04). Преждевременное старение статистически значимо ассоциировано с сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией, атеросклерозом различной локализации и эутиреоидным зобом. Наибольший вклад в развитие преждевременного старения вносит возраст, стаж, индекс массы тела и концентрация липопротеидов низкой плотности. Этиологическая доля относительного риска преждевременного старения для эндогенных факторов составляет -41%, для экзогенных факторов 37%. Эндогенные факторы определяют темп старения, однако роль их нивелируется средовым компонентом.

2. Под влиянием производственных факторов газодобывающего предприятия у лиц без соматической патологии наблюдается нарушение регуляции апоптоза, дисбаланс в системе оппозиционных цитокиновых пулов и антиоксидантной защиты. Обнаружены статистически значимые корреляционные связи между концентрацией белка р53 с интерлейкином-8 (r +0,58, р<0,01), возрастом (r +0,4, р<0,01), темпом старения (r + 0,48, р<0,01), стажем работы (r +0,33, р<0,01), наличием вредных привычек (r +0,44, р<0,01), родственников-долгожителей (r–0,33,р<0,01), что дает основание рассматривать белок р53 и интерлейкин-8 в качестве маркеров преждевременного старения и индикаторов неблагоприятного воздействия длительного контакта с сероводородсодержащим газом.

3. У работников ООО «Газпром добыча Астрахань», имеющих гиперпластические изменения в щитовидной железе, преобладают узловые и смешанные формы эутиреоидного коллоидного зоба. При смешанной форме зоба концентрация белка р53 и интерлейкина-8 несколько выше, чем при узловой и диффузной. У лиц с узловой и смешанной формами зоба старение ускорено в большей степени (р<0,05). Высоконормальный уровень тиреотропного гормона ассоциирован с развитием преждевременного старения (r + 0,38, р<0,01).

4. Течение ишемической болезни сердца, ассоциированной с преждевременным старением, характеризуется ранним развитием, более высоким функциональным классом стенокардии напряжения, уровнем артериального давления, снижением толерантности к физической нагрузке, наличием сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, нарушений ритма и проводимости сердца, эпизодов безболевой ишемии миокарда, значительно ухудшающих прогноз. Сочетание эутиреоидного зоба с ишемической болезнью сердца характеризуется более ранним развитием ишемической болезнью сердца, достоверно чаще развивающейся сердечной недостаточностью, более высоким функциональным классом стенокардии напряжения, развитием инфаркта миокарда и эпизодами безболевой ишемии. Все лица с коморбидной патологией имеют ускоренный темп старения и высоконормальный уровень тиреотропного гормона.

5. Расчет удельных весовых коэффициентов ряда признаков: возраст, стаж, профессиональная принадлежность, наличие вредных привычек и родственников-долгожителей позволяет усовершенствовать диагностический алгоритм ПС. Лица, чей итоговый индекс индивидуального риска Z<0, составляют группу риска и нуждаются в определении темпа старения, исследовании концентрации интерлейкина-8, белка р53, тиреотропного гормона для отбора категории, подлежащей проведению комплексных профилактических мероприятий.

6. Применение препаратов с антиоксидантными и гиполипидемическими свойствами является эффективным патогенетическим средством профилактики преждевременного старения и позволяет снизить относительный риск его развития.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ


загрузка...