Синтез и биологическая активность карбо- и гетероциклов на основе тетрацианоэтилена (15.12.2008)

Автор: Шевердов Владимир Петрович

ШЕВЕРДОВ Владимир Петрович

сИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КАРБО-

И ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ОСНОВЕ ТЕТРАЦИАНОЭТИЛЕНА

15. 00. 02 – Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора фармацевтических наук

Пермь – 2009

Актуальность темы. Одной из наиболее важных задач, стоящих перед современной фармацевтической химией является поиск соединений, обладающих высокой биологической активностью и минимальной токсичностью. С этой точки зрения все более актуальным становится совершенствование органического синтеза. Органический синтез, оставаясь экспериментальной дисциплиной, становится все более точной наукой, поскольку позволяет предвидеть и реализовать конечный результат за десятки стадий до намеченной цели. Это стало возможным благодаря применению компьютерных программ для расчетов различных параметров молекул, разработке новых реагентов и открытию неизвестных ранее реакций в своей совокупности предоставляющих химику-синтетику большие возможности для направленного органического синтеза. В последние десятилетия приоритетной целью органического синтеза являются новые пути синтеза необычных карбо- и гетероциклов. Они позволят химически трансформировать антибиотики, стероиды и другие низкомолекулярные биорегуляторы для нужд фармакологии, медицины, а в более широком плане решают фундаментальную проблему «структура – действие». В обзорных работах З. Раппопорта, А. Фатиади, Ю.А. Шаранина, В.П. Литвинова и Н.С. Зефирова посвященных полинитрилам показано, что одни из наиболее универсальных реагентов в синтезе карбо- и гетероциклических соединений – это 1,1,2,2-тетрацианоуглероды (ТЦУ). Четыре нитрильные группы, расположенные у двух атомов углерода в положении 1,1,2,2 придают некоторым ТЦУ аномально высокую реакционную способность по сравнению с аналогичными моно-, ди-, трициано- или соответствующими CF3 и NO2- производными. Так, реакции тетрацианоэтилена (ТЦЭ) и его производных: этан-1,1,2,2-тетракарбонитрила (ЭТК), 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбо-нитрилов (ОАТ) и 1,1,2,2-тетрацианоциклоалканов (ТЦЦА), идущие с образованием циклических соединений протекают, как правило, быстро, в чрезвычайно мягких условиях и часто с количественными выходами. Полученные карбо- и гетероциклы содержат легко модифицируемые функциональные группы и представляют большой интерес для тонкого органического синтеза, химии пестицидов и производства лекарственных препаратов. В ТЦУ и их производных помимо возможностей преобразования каждой из CN– групп в имино-, амино-, карбоксамидо-, карбокси- группы могут на определенных этапах включаться внутримолекулярные циклизации по типу Торпа – Циглера или гидролиз за счет 1,3-диаксиального взаимодействия. В результате таких «скрытых» превращений в одной технологической стадии могут протекать до 10 и более разнообразных химических реакций. Это дает возможность самоорганизации указанных синтонов в сложные органические соединения в одной технологической стадии, что исключает проблемы промежуточного выделения полупродуктов, значительно сокращает стоки и газовые выбросы, т.е. делает процессы экологичными.

Гипотеза исследования. Среди органических карбонитрилов, полученных на основе ТЦЭ, наиболее высокую химическую, противоопухолевую и антимикробную активность имеют ТЦУ.

Цель работы. Совершенствование методических приемов препаративной органической химии для разработки новых путей синтеза эффективных и малотоксичных биологически активных соединений путем исследования свойств ТЦУ.

Задачи исследования.

Найти классы органических нитрилов, характеризующихся высокой химической и биологической активностью.

Изучить реакционную способность ТЦЭ по отношению к ?,?-непре-дельным кетонам.

Исследовать реакции ТЦЭ с ?- и ?-галоген кетонами, а также с некоторыми дикарбонильными соединениями.

Изучить реакционную способность ОАТ.

Исследовать химические свойства тетрацианозамещенных алициклов, показать и обосновать их высокий синтетический потенциал.

Определить наиболее вероятные пути протекания реакций и перспективные направления изучения биологической активности цианозамещенных карбо- и гетероциклов.

Провести фармакологический скрининг синтезированных соединений, проанализировать его результаты, установить зависимость между действием веществ и их строением.

Из синтезированных соединений выбрать наиболее перспективные для проведения доклинических исследований в качестве потенциальных лекарственных средств.

Основные положения, выносимые на защиту.

Важнейшие факторы, во многом определяющие химическую и биологическую активность органических нитрилов – число нитрильных групп и их пространственное расположение.

Процессы взаимодействия ТЦЭ с ?,?-непредельными кетонами заключаются в их тетрацианоэтилировании, образовании 5-оксо-1,1,2,2-циклогексантетракарбонитрилов, последовательно превращающихся под действием воды и каталитических количеств соляной кислоты в 5,5-дигидрокси-1,1,2,2-циклогексантетракарбонитрилы, 1,2,2-трициа-но-5-оксо-1-циклогексанкарбоксамиды и 5-гидрокси-7-оксо-6-азаби-цикло[3.2.1]октан-1,2,2-трикарбонитрилы.

ТЦЦА могут быть синтезированы неизвестными ранее способами - реакциями циклоприсоединения ?-хлор-, ?-бром-, а также ?- и ?-оксозамещенных алканонов с ТЦЭ.

Взаимодействие ОАТ с альдегидами является перспективным направлением синтеза потенциально биологически активных карбо- и гетероциклов.

Высокая реакционная способность ТЦЦА обусловлена наличием в их циклах тетрацианоэтильного фрагмента и расположенных рядом нуклеофильных групп, способных с ним взаимодействовать.

Наиболее перспективное направление изучения биологической активности цианозамещенных карбо- и гетероциклов – это исследование их противоопухолевых свойств.

Результаты скрининговых исследований противоопухолевой, анти-ВИЧ, антимикробной активностей синтезированных соединений, зависящие более всего от карбонитрильных и N,N-диалкилгидразинных фрагментов.

Анализ фармакологических свойств синтезированных циклических карбонитрилов и выбор из них 1,1,2,2-тетрацианозамещенных как наиболее перспективных для дальнейших исследований и проведения доклинических испытаний.

Научная новизна. Разработано новое научное направление в получении биологически активных веществ исходя из ТЦЭ. ТЦЭ и синтезированные на его основе ОАТ и ТЦЦА являются уникальными и реакционноспособными синтонами, реакции которых на молекулярном уровне имеют сложный спектр превращений и в тоже время препаративны. Они осуществляются быстро, в одну стадию, с высокими выходами, приводя к высоко биологически активным ди-, три- и к наиболее перспективным тетрацианозамещенным карбо- и гетероциклам. Впервые изучены реакции ТЦЭ с ?,?-непредельными кетонами, с ?,?-галогензамещенными кетонами, с ? и ?-дикетонами. Из ТЦЭ и ?,?-непредельных кетонов получены неизвестные ранее тетрацианоциклогексаноны. Для ТЦЭ найдены новые реагенты в синтезе тетрацианозамещенных циклопропанов и циклобутанов - ?-хлор- и ?-бромкетоны. Открыты новые реакции ТЦЭ с дикетонами. С 1,2-циклогександионом и бис(циклогексанон-2-ил)метаном ТЦЭ реагирует таким образом, что вначале происходит их тетрацианоэтилирование, а затем формирование соответственно пентанового и гексанового циклов. В результате исследования свойств 1-(2,2-диалкилгидразино)-2,2,3,3-тетрацианоциклопентанов обнаружен аномально легкий разрыв ?-С1-С2-связи цикла. На этой основе разработаны новые препаративные методы синтеза циклопентенов, пирролидинов, пиперидин-2-онов. Осуществлен необычный каскад превращений 5-оксоциклогексан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов, обусловленный сочетанием в цикле четырех нитрильных и карбонильной групп. Найдена уникальная способность образовывать ими устойчивые гидраты – 5,5-дигидроксициклогексан-1,1,2,2-тетракарбонитрилы. У последних стерическая ситуация способствует 1,3-диаксиальному НО•••CN взаимодействию, приводящему к легкому гидролизу только одной цианогруппы. Образующиеся 1,2,2-трициано-5-оксо-1-циклогексанкарбоксамиды, в зависимости от условий, превращаются в 5-оксоциклогексан-1,2,2-трикарбонитрилы, либо циклизуются до 5-гидрокси-7-оксо-6-азабицикло[3.2.1]октан-1,2,2-трикарбонитрилов. Быстро и в сравнительно мягких условиях (30-40?С, 1 мин) проведено нитрование 6-(4-метоксифенил)-4-оксоциклогексан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов до 5-гидрокси-3-(3-нитро-4-метоксифенил)-7-оксо-6-азабицикло[3.2.1]октан-1, 2,2-трикарбонитрилов. Нитрование ароматического кольца активирует формирование пирролидинового фрагмента. Установлено, что синтезированные на основе ТЦЭ полицианосодержащие карбо- и гетероциклы, как биологически активные вещества, в наибольшей степени проявляют противоопухолевые свойства. Среди них наиболее эффективны тетрацианозамещенные производные. Для тетрацианозамещенных карбо- и гетероциклов характерна также повышенная, в сравнении с их аналогами содержащими две или три нитрильные группы, антимикробная активность. Скрининг синтезированных соединений на ВИЧ-1 показал, что самой высокой активностью (степень защиты ~ 50% при концентрации исследуемых веществ 2 * 10-4М) обладают ди- и трицианозамещенные азотсодержащие гетероциклы, одним из элементов циклических структур которых является фрагмент N,N-диметилгидразина.

Практическая значимость. Осуществленные в работе реакции ТЦЭ и его аддуктов позволили разработать принципиально новые препаративные методы синтеза неизвестных ранее биологически активных полифункциональных циклопропанов, циклобутанов, циклопентанов, циклопентенов, циклогексанонов, азабицикло[3.2.1]октанов, пиридинов, 1-азапенталенов, азабицикло[3.2.0]гексенов, пирролидинов, пиперидонов, пирролинов. Разработанные методы просты по исполнению и технологичны. При этом, как правило, протекают сложные многостадийные на молекулярном уровне процессы. Показана высокая реакционная способность тетрацианоэтилированных кетонов, являющимися одними из наиболее доступных полицианированных синтонов. На их основе предложены простые методы модификации кетонов R13CC(O)CHR22, в том числе природных и биологически активных, в устойчивые и хорошо кристаллизующиеся производные пирана, циклопентена и 1-азапенталена. Этот синтетический подход заключается в тетрацианоэтилировании кетонов и взаимодействии образующихся ОАТ с альдегидами. Синтезированы практически нетоксичные вещества обладающие более высокой чем известные препараты противоопухолевой активностью, перспективные для внедрения в медицинскую практику. Это 1-(2,2-диалкилгидразоно)-4-R-2,2,3,3-тетрацианоциклопентаны и 1-диметиламино-5,5,6,6-тетрациано-4-R-пиперидин-2-оны – карбо- и гетероциклы, содержащие структурные фрагменты производных 1,1,2,2-этантетракарбонитрила и N,N-диалкилгидразина.

Апробация работы. Отдельные части работы докладывались и обсуждались на VII и VIII конференции молодых ученых химиков (Иркутск 1989, 1990), III Всесоюзном совещании по химическим реактивам (Ашхабад, 1989), II и III конференциях молодых ученых-химиков (Донецк, 1990, 1991), Республиканском научно-техническом семинаре по актуальным проблемам современной химии (Чебоксары, 1991), Всероссийская конференция “Юность Большой Волги” (Чебоксары, 2000), Международной конференции “Молодежь и химия” (Красноярск, 2000), III Всероссийской конференции молодых ученых (Саратов, 2001), Республиканской научно-практической конференции по химии (Чебоксары, 2002).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 32 статьи, тезисы 16 докладов, получено 3 авторских свидетельства.

Личный вклад автора в работы, включенные в диссертацию заключается в теоретическом обосновании задач и практическом выполнении их, в непосредственном участии во всех этапах исследования: проведении синтезов, обработке результатов, написании и оформлении всех публикаций. В проведении отдельных этапов исследований принимали участие аспиранты О.В. Ершов, В.В. Булкин, А.Н. Чернушкин.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 276 стр., включающих 36 рисунка, 26 схем и 41 таблиц и состоит из литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы (354 наименований).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Для получения карбо- и гетероциклов проводились реакции в основе которых лежат внутримолекулярные взаимодействия с одной стороны С-Н, NH2, OH, CONH2 и с другой C?N, C=NH, C=O, C=C групп. В качестве исходных полицианосодержащих реагентов использовали ТЦЭ, ОАТ и ТЦЦА. Для ответа на вопрос: является ли образование того или иного соединения энергетически более выгодным из гаммы альтернативных структур был использован метод расчета энергии молекул и гипотетических интермедиатов с помощью программы «CS Chem 3D Рro», методом ММ2. Расчетные данные были уточнены с помощью рентгеноструктурного анализа (РСА).

Синтез и свойства 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов

Точкой отсчета начала интенсивного развития химии органических полинитрилов можно считать публикацию сотрудников фирмы DuPont в JACS (1958) препаративного способа получения ТЦЭ. Тогда же было сообщено о синтезе ЭТК и ОАТ. Наша лаборатория внесла значительный вклад в это направление прежде всего тем, что разработала более простые методы синтеза ЭТК – восстановлением ТЦЭ диметилфосфитом и ОАТ - присоединением кетонов к ТЦЭ катализируемым спиртами и кислотами.

Полагаем, что среди рассматриваемых нами ТЦУ наиболее активны функционально более насыщенные ОАТ.


загрузка...