Клинико-морфологическая характеристика, генетические маркеры, диагностика и лечение Helicobacter pylori-ассоциированных гастродуоденальных заболеваний у детей (15.03.2010)

Автор: Нижевич Александр Альбертович

VacA m2 47 (64,4%) 33 (84,6%)

Ice A1 58 (79,5%) 24 (61,5%) 3,296 0,034 2,417 0,941 6,238

Ice A2 15 (20,5%) 15 (38,5%)

Bab A2 26 (35,6%) 29 (74,4%) 13,756 <0,001 0,191 0,073 0,489

Очевидно, что у пациентов с ЯБ чаще определяются генотипы CagA, VacA S1, VacA m2 и BabA2. Однако в качестве фактора риска развития ЯБ может рассматриваться только VacA m2-субтип, а VacA m1-субтип может рассматриваться в качестве гена – "протектора" развития ЯБ в изучаемой нами группе детей.

Присутствие CagA-гена в генотипе H. pylori не сопровождается увеличением плотности колонизации СОЖ хеликобактериями как при ЯБ, так и при ХГД/ХГ у детей в изучаемой группе. В то же время как при ЯБ, так и при ХГД/ХГ при инфицировании CagA-позитивным штаммом отмечаются более выраженные признаки хронического воспалительного ответа в СОЖ (р<0,001) и усиление активности воспалительного процесса (р=0,005). При сопоставлении присутствия CagA-гена с другими морфологическими признаками воспалительного процесса в СОЖ в группах детей с ЯБ и ХГД/ХГ было установлено, что у пациентов с ЯБ имеются существенные различия в морфологической картине СОЖ (активность воспалительного процесса) в зависимости от выделения CagA-позитивного или CagA-негативного штамма (р<0,001). В то же время у детей с ХГД/ХГ при обнаружении CagA-гена в СОЖ определяются более выраженные атрофические изменения (р=0,046) и более частое присутствие эрозий СОЖ (р=0,02).

Аллельные субтипы сигнального региона VacA-гена не связаны с плотностью колонизации СОЖ H. рylori, однако субтип VacA S1 тесно коррелирует с тяжестью воспалительных изменений СОЖ в группе детей с ЯБ (р=0,009). У больных как с ЯБ, так и с ХГД/ХГ отмечена тесная статистическая связь между присутствием аллеля VacA S1 и активностью воспалительного процесса в СОЖ (соответственно р=0,005 и р=0,001). При сопоставлении присутствия субтипов VacA S1и S2 в геноме H. pylori с присутствием других признаков воспалительного процесса в СОЖ (атрофия, кишечная метаплазия, присутствие лимфоидных фолликулов и эрозий) связи между генотипом и морфологической картиной СОЖ не найдено.

Связи между плотностью колонизации H. pylori, тяжестью воспалительного процесса в СОЖ и присутствием субтипов срединного региона VacA-гена выявить не удалось. В то же время в группе детей с ХГД/ХГ присутствие генотипа VacA m1 было тесно ассоциировано с активностью воспалительного процесса в СОЖ (р=0,0017). В группе детей с ЯБ такой связи не наблюдалось. Нами также не было отмечено связи между обнаружением в СОЖ признаков атрофии, кишечной метаплазии и лимфоидных фолликулов и присутствием субтипов срединного региона.

IceA1/IceA2 генотипы не связаны с тяжестью воспалительного процесса в СОЖ и его "активностью". Наряду с этим в группе изучаемых нами больных с H. pylori-ассоциированными ХГД/ХГ была обнаружена тесная связь между плотностью колонизации СОЖ хеликобактериями и генотипом IceA1 (р=0,019). Этого феномена в группе больных с ЯБ зарегистрировано не было. Также не было отмечено связи между присутствием в СОЖ атрофии, кишечной метаплазии, эрозии и лимфоидных фолликулов и присутствием IceA1- и IceA2-генов.

Нами не выявлено связи между наличием BabA2-гена и плотностью колонизации СОЖ H. pylori. В то же время у больных обеих групп (ЯБ и ХГД/ХГ) отмечена тесная взаимосвязь между присутствием BabA2-гена и тяжестью воспалительной мононуклеарной инфильтрации СОЖ (соответственно р=0,045 и р=0,005). В группе больных с ХГД/ХГ отмечена связь между детекцией BabA2 и активностью воспалительного процесса в СОЖ (р<0,001). Такой связи в группе детей с ЯБ не зарегистрировано. Также мы не смогли найти связи между присутствием в СОЖ эрозий, лимфоидных фолликулов, кишечной метаплазии и атрофии и присутствием BabA2-гена.

Наряду с генами, кодирующими продукцию факторов вирулентности, нами было проведено генотипирование 23S рРНК-гена, ответственного за устойчивость H. pylori к антибиотикам макролидного ряда (в первую очередь к кларитромицину), и генотипирование rdxA-гена, ответственного за устойчивость H. pylori к препаратам нитроимидазольного ряда (в первую очередь к метронидазолу и тинидазолу). Нами было исследовано 92 штамма на присутствие делетированного rdxA-гена и A2142G и A2143G мутаций 23S рРНК-гена. Присутствие так называемого "wild" типа H. pylori (без мутации 23S рРНК-гена) было обнаружено у 75 (81,5%) детей. Присутствие мутации A2143G было выявлено у 11 (11,9%) детей, а наличие мутации A2142G – у 6 (6,5%) детей. Таким образом, наличие мутаций генов 23SрРНК обнаружено у 17 (18,5%) детей. Наличие делетированного rdxA-гена обнаружено у 43 (46,7%) детей. Комбинация двух мутаций в генах (делеция rdxA-гена, мутация A2143G (6 штаммов) и/или мутация A2142G (3 штамма)), ассоциированных с полирезистентностью H. pylori к метронидазолу и кларитромицину, была отмечена у 9 (9,8%) штаммов.

Одной из задач данного исследования была оценка эффективности различных схем эрадикационной терапии, которая была проведена у 305 пациентов из числа обследуемых детей (98,7%). В исследовании были использованы 7 схем лечения, в том числе 2 стандартные схемы тройной терапии на основе КСВ, 2 стандартные схемы тройной терапии на основе ингибитора протонной помпы (ИПП) (омепразол) и 3 оригинальные пилотные схемы. Одна из них представляла собой тройную терапию на основе КСВ, а две схемы были квадротерапевтическими и наряду с КСВ включали ИПП (омепразол или рабепразол). В связи с высокой распространенностью у детей штаммов H. pylori, первично резистентных к метронидазолу и кларитромицину, в пилотных схемах тройной и квадротерапии вместе с КСВ были использованы фуразолидон и антибиотики рифаксимин и доксициклин, не включенные в протокол "Рекомендаций по диагностике и лечению инфекции H. pylori у детей при хронических заболеваниях ВОПТ" [П.Л. Щербаков и соавт., 2001]. С учетом возрастных ограничений в эти группы были включены пациенты в возрасте 12 лет и старше. Интерес к этим препаратам сегодня высок в Европейских странах, и они широко применяются для лечения взрослых пациентов с H. pylori инфекцией [G. Gammаrota et al., 2004; R. Cianci et al., 2006].

<зайн схем представлен в табл. 6.

Таблица 6

Эрадикационные схемы лечения, использованные в исследовании

Состав схемы Число пациентов (n=305) Продолжительность лечения, дни

Традиционные схемы, основанные на КСВ:

КСВ (8мг/кг/день)+ нифуратель (15мг/кг 2 раза в день)+амоксициллин (50 мг/кг/день) 73 10

КСВ (8мг/кг/день)+фуразолидон(20 мг/кг/день)+амоксициллин (50 мг/кг/день) 35 10

Традиционные схемы, основанные на ИПП:

омепразол (1 мг/кг/день)+ фуразолидон(20 мг/кг/день)+амоксициллин (50 мг/кг/день) 31 10

омепразол (1 мг/кг/день)+ метронидазол (40 мг/кг/день)+амоксициллин (50 мг/кг/день) 43 10

Продолжение табл. 6

Оригинальные пилотные схемы:

коллоидный субцитрат висмута (8 мг/кг/день) + рифаксимин (800 мг/день) + фуразолидон (20 мг/кг/день) 36 10

рабепразол (1мг/кг/день) + коллоидный субцитрат висмута (8 мг/кг/день)+ рифаксимин 800 мг/день + амоксициллин (50 мг/кг/день) 41 КСВ и рабепразол назначались на 14 дней, остальные препараты – на 10 дней

омепразол (1 мг/кг/день) + коллоидный субцитрат висмута (8 мг/кг/день)+ доксициклин (200 мг/день)+ фуразолидон (20 мг/кг/день) 46 КСВ и омепразол назначались на 14 дней, остальные – на 10 дней

Традиционную эрадикационную тройную терапию на основе КСВ получили 108 детей (67 девочек и 41 мальчик), средний возраст 13,2±0,9 года), образовавшие 2 группы: 1-я – 73 ребенка, получавшие КСВ/ нифуратель/ амоксициллин (ВНА) и 2-я – 35 детей, получавшие КСВ/ фуразолидон/ амоксициллин (ВФА). Обе группы не различались между собой по полу и возрасту.

Обе группы состояли из больных с ХГД/ХГ. Эрадикация H. pylori была достигнута в группе ВНА у 63 из 73 (86,3%) детей. Нарушителей протокола в данной группе детей не было зарегистрировано, комплайенс более 90% отмечен у всех пациентов данной группы. У всех детей (100%) отмечалось почернение стула, потемнение языка – у 41 (56,1%) ребенка и потемнение мочи – у 71 (97,2%) пациента, связанные с экскрецией висмута и нитрофурановых соединений через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и уринарный тракт. У 4 (5,4%) детей отмечались слабая тошнота, анорексия, утомляемость – у 1 (1,4%), слабовыраженная аллергическая сыпь в области туловища и ягодиц – у 2 (2,7%) детей. Ни один пациент курса лечения не прервал. На контрольное обследование пришли все пациенты. Показатели all-patients-treated анализа (АРТ-тест) составили 86.3% (95% доверительный интервал (ДИ): 78.2 – 94.3). Аналогичными были показатели intention-to-treat анализа (ITT-тест) и per protocol анализа (PP-теста) (86.3%). В группе ВФА эрадикация была достигнута у 28 из 35 (80%) детей. Нарушителей протокола было 2 (у обоих комплайенс был расценен как плохой – выполнение менее 80% рекомендаций врача). У остальных детей (94.2%) комплайенс был расценен как хороший (>80%) и превосходный (>90%). Побочные явления в данной группе регистрировались чаще. Наряду с почернением стула (100% детей), потемнением мочи (100% пациентов) и потемнением языка у 18 (51,4%) детей в ВФА-группе отмечались слабость и анорексия – у 8 (22,8%) детей, металлический привкус во рту – у 3 (8,6%), головная боль – у 4 (11,4%), тошнота – у 10 (28.5%), рвота – у 1 (2,85%) пациента и аллергическая сыпь – у 3 (8,57%) детей. Тошнота и рвота у 1 пациента были настолько сильными, что он прервал лечение и был исключен из дальнейшего исследования. Еще один пациент, принимавший лечение, не явился на контрольный осмотр и поэтому результаты эрадикации H.pylori у него не известны. Оба этих пациента продемонстрировали низкий комплайенс (>80%), вызванный плохой переносимостью лечения.

Таким образом, АРТ-тест продемонстрировал результат– 84,8% (95% ДИ: 72,3 – 97,2), PP-тест – 84,8% (95% ДИ: 72,3 – 97,2), ITT-тест – 80,0% (95% ДИ: 66,5 – 93,5). Следует отметить, что обе традиционные схемы тройной терапии на основе КСВ являются высокоэффективными в лечении H. pylori инфекции у детей (ITT ВНА 86,3% против ITT ВФА 80,0%), однако комбинация ВНА существенно отличается от ВФА более низкой частотой развития побочных эффектов. Низкая частота побочных эффектов обеспечивает высокий комплайенс схемы ВНА и высокие показатели эрадикации H. pylori, что позволяет рассматривать ее как терапию выбора при H. pylori инфекции в детском возрасте.

Таким образом, традиционные схемы, основанные на комбинации КСВ, нитрофурановых препаратов и амоксициллина, характеризуются достаточно высокой эффективностью. В то же время у большинства детей, получавших данные режимы лечения, отмечалась высокая частота побочных реакций, особенно при применении фуразолидона.

Схемы, основанные на базисном препарате ИПП, стали особенно популярны после появления рекомендаций Маастрихт II, утвердивших данный вид лечения как основной вариант инициальной тройной эрадикационной терапии. Рост устойчивости H. pylori к метронидазолу и кларитромицину в мире привел к тому, что эффективность схем тройной терапии H. pylori у детей, основанных на ИПП, в отдельных регионах РФ снизилась до 14% [Е.А. Корниенко, Н.И. Паролова, 2006]. Традиционную эрадикационную терапию на основе ИПП (омепразола) получили 74 ребенка (41 девочка и 33 мальчика, средний возраст 11,02±0,4 года), образовавшиеся 2 группы: 1-я – 43 ребенка, получавшие омепразол/метронидазол/амоксициллин (ОМА) и 2-я – 31 ребенок, получавший омепразол/фуразолидон/амоксициллин (ОФА). Обе группы не различались между собой по полу и возрасту. Они были образованы пациентами с ХГД/ХГ (29 детей) и ЯБДК (45 детей).

Эрадикация H. pylori достигнута в группе ОМА у 31 (72,9%) пациента. Нарушителей протокола в группе было 3 пациента (комплайенс у всех оценен как плохой <80%). Побочные реакции в виде нарушения вкусовой чувствительности и присутствия металлического привкуса во рту отмечены у 5 (11,6%) детей, диарея – у 4 (9,3%), снижение аппетита – у 4 (9,3%), головная боль – у 3 (6,9%), тошнота – у 3 (6,9%) детей, рвота – у 1 (2,3%), аллергическая сыпь – у 1 (2,3%) ребенка. Трое детей прервали лечение на 4-6-й день в связи с выраженной головной болью и тошнотой, а также рвотой (у 1 ребенка).

При контрольной ФЭГДС у 2 детей с несостоявшейся эрадикацией отмечены прогрессирование ХГ (эндоскопические признаки развившегося воспаления тела желудка), а у 1 ребенка – множественные неполные и геморрагические эрозии привратника и язвенный кратер в луковице двенадцатиперстной кишки диаметром 5 мм. Всем этим детям была проведена повторная квадротерапия с рабепразолом, КСВ, рифаксимином, амоксициллином. Инфекция была излечена у одного пациента, а оставшиеся двое не явились на контрольный осмотр в клинику, поэтому мы не имели возможности получить информацию о качестве эрадикации. Суммируя результаты проведенной терапии, можно отметить следующее: АРТ-тест показал результат 75,6% (95% ДИ: 62,2 – 89,0), PP-тест - 77,5% (95% ДИ: 64,3 – 90,7) и ITT-тест - 72,9% (95% ДИ: 58,4 – 85,7). В группе ОФА эрадикация достигнута у 17 (54,8%) детей. Нарушителей протокола в подгруппе было 3 (у всех комплайенс оценен как плохой >80%). Отмечены побочные явления: потемнение мочи у 30 (96,7%) детей, тошнота – у 4 (12,9%) детей, снижение аппетита – у 4 (12,9%) детей, диарея – у 3 (9,6%) детей, горечь и металлический привкус во рту - у 2 (6,4%) детей, головная боль - у 1 (3,2%) ребенка, аллергическая сыпь – у 1 (3,2%) ребенка. Лечение прервал 1 ребенок в связи с выраженной тошнотой и головной болью и был исключен из исследования. На контрольный осмотр не явились 3 пациента, включая 1 ребенка, прервавшего лечение, и 2-х нарушителей протокола.

АРТ-тест показал результат эрадикации 60,7% (95% ДИ: 42,3 – 79,1), PP- тест - 62,9% (95% ДИ: 44,5 – 81,3) и ITT-тест - 54,8% (95% ДИ: 36,9 -72,6). Подводя итоги лечения указанными традиционными схемами тройной терапии, основанными на ИПП, следует отметить неудовлетворительные результаты лечения и достаточно большое число побочных реакций, побуждающих часть пациентов вынужденно прервать лечение и продемонстрировать низкий показатель комплайенса.

Учитывая полученные нами данные о высоком уровне резистентности и недостаточной эффективности ряда традиционных схем, нами были разработаны и предложены оригинальные пилотные схемы эрадикационной терапии, примененные у 123 детей (24 девочки и 99 мальчиков, средний возраст 14,3±0,9 года). Из них ЯБЖ/ЯБДК были представлены у всех 123 детей (100%). Пилотные исследования разделили пациентов на 3 группы:

1-я группа – 36 детей (из них 19 детей с ЯБЖ), получившие лечение в режиме тройной терапии на основе КСВ/фуразолидон/рифаксимин (ВФР);

2-я группа – 46 детей (из них 5 пациентов с ЯБЖ, в том числе 2 детей с сочетанной локализацией язвы), получившие квадротерапевтическую схему с включением омепразола /КСВ/фуразолидона/ доксициклина (ОВДФ);

3-я группа – 41 ребенок (из них – 3 пациента с ЯБЖ), которым мы рекомендовали квадротерапевтическую схему, состоящую из рабепразола/ КСВ/ амоксициллина/ рифаксимина (РВРА). Пациенты всех трех групп не различались между собой по возрасту и полу.

Больные, получавшие тройную терапию на основе КСВ в комбинации с фуразолидоном и рифаксимином (ВФР), продемонстрировали величину эрадикации, эквивалентную 80,5%. Нарушителей протокола в данной группе не было (комплайенс у всех детей был расценен как превосходный >90% и хороший >80%). Побочные явления проявлялись появлением черного стула у всех детей (100%), потемнением мочи – у 33 (91,6%) детей, потемнением языка – у 8 (22,2%) детей, слабостью и снижением аппетита – у 2 (5,5%) детей. Все пациенты этой группы явились на контрольный осмотр через 4-6 недель. Результаты АРТ-теста составили 80,5% (95% ДИ: 67,3 – 93,7); PP-теста – 80,5% (95% ДИ: 67,3 – 93,7) и аналогичные результаты ITT-теста. Язвенные дефекты по данным контрольной ФЭГДС зажили у всех пациентов (у 3 отмечалась стадия красного рубца, у остальных – без рубца) независимо от наступления эрадикации.


загрузка...