Этиопатогенетические, клинические и реабилитационные аспекты аутоиммунного оофорита воспалительного генеза (14.12.2009)

Автор: Царегородцева Марина Владимировна

4.Объем яичника на УЗИ уменьшен,<5 антральных, отсутствие растущих фолликулов Тяжелая

III иммуно-дефицитная

III а – «чистая»

IIIб –сочетанная

(с антителами Zp)

В соответствии с сформулированными представлениями мы разработали схему дифференцированной терапии. Первый этап лечения обследуемых пациенток - адекватная антибактериальная терапия, направленная на эрадикацию инфекта, исходя из данных обследования по идентификации микроорганизмов.

Поэтапно мониторируя уровень антиовариальных антител, провоспалительных цитокинов и показателей овариального резерва лечение дополняли плазмоферезом, иммуноглобулинотерапией, интерферонотерапией, физиотерапевтическими методами. Необходимо отметить, что, несмотря на высокую эффективность комплесной противовоспалительной терапии установлено при динамическом исследовании через 6-8 недель после эрадиксиции инфектов антиовариальные антитела обнаружены у 65 (22,7%) пациенток (рисунок 6).

Рисунок 6.

Показатели А-ТПО, антиспермальные антитела у пациенток с циркулирующими антиовариальными антителами были наиболее резистентны к проводимой терапии и достоверно отличались от соотвествующих во 2-ой группе. В группе ОV-серопозитивных женщин значительно выше диагностически значимое содержание в сыворотке крови АМФ более чем у 60 % пациенток, достоверно выше были также А-ДНК (p<0,005). В период лечения ХВЗОТ и реабилитационной терапии в 1-ой клинической группе наступила беременность у 33 пациенток (12,74%), во 2-ой у 102 (36,04%) (p< 0,05) (рисунок 7).

Рисунок 7.

Влияние восстановительной терапии на критерии овариальной недостаточности при аутоиммунном оофорита: ФСГ, эстрадиола, ингибина В в сочетании с определением антиовариальных антител, определялись в обследуемых группах. В 1-ой группе содержание ИВ до лечения составило 76,8±2,3пкг/мл, во 2-ой группе 102,1±1,7 пкг/мл, причем при сопоставимой достоверности различий между OV- серопозитивными и OV- серонегативными пациентками: 1-ая группа–Э2 (65,73± 2,4пкг/мл) и 2-ая- (123,7±3,7пг/млp<0,05), I-ая–ФСГ-12,41±0,4МЕ/мл, 2-ая-5,84±0,4МЕ/мл, p<0,05,достоверность различий по показателю ИВ была выше. При нормализации OV-антител повышался ИВ до 128,11±1,8 пкг/мл.

Анализ мониторинга исследуемых провоспалительных цитокинов показал, что, несмотря на статически достоверные показатели коррекции на фоне проводимой этиотропной терапии неравнозначны. Наиболее резистентны к проводимой терапии, по результатам наших исследований, были повышением концентрации TNF?, IL-1.Уровень исследуемых провоспалительных цитокинов до и после терапии в группах с повышенным уровнем антиовариальных антител составило: IL-l (до терапии -1053,4±3,1 пкг/мл, после - 807,8±4,1пкг/мл, р<0,05), TNF-?, (до - 1960,8±84,7 пкг/мл, после - 1250,0±4,3 пкг/мл, р<0,05), IFN-? (до-122,37±4,9 пкг/мл,195,18±3,1 пкг/мл, р<0,05). Во 2-ой группе пациенток данные показатели составили: IL-l (до терапии - 368,82±3,1пкг/ мл, после 311,8±4,1пкг/мл, р<0,05), TNF? (до-196,88±4,7 пкг/мл, после-125,0±4,3 пкг/мл, р<0,05), IFN-? (до-59,99±4,9 пкг/мл, 91,54±3,1пкг/мл, р<0,05).

Наиболее стабильных показателей интенсивности аутоиммунного процесса были значения провоспалительные цитокины ТNF-?, IL-1. Их уровень возрастал пропорционально уровню циркулирующих антиовариальных антител и значительно превышал таковой, характерный для OV-негативной группы. Учитывая, что высокий уровень IL-1, TNF-? отражал интенсивность аутоиммунной реакции, которая сопровождалась значительным снижением овариальной функции мы решили предложить оценивать степень воспалительного поражения яичников по соотношению IL-1, TNF-?/Э2 (сывороточное содержание эстрадиола в середине менструального цикла.)

Рисунок 8.

Путем эмпирических наблюдений, проведенных у женщин с разной длительностью заболевания, было выявлено, что тяжесть процесса коррелирует с возрастанием указанного соотношения (коэффициента). Для женщин низкого риска развития аутоиммунного оофорита его величины варьировали до 10 усл. ед. У женщин с длительностью заболевания от 1го года до 5 лет заболевания, с уровнем антиовариальных антител в пределах 10-15 усл.ед.,коэффициент IL-1, TNF-?/Э2 возрастал более 15-20 усл. ед.(рисунок 8). Повышенные, резистентные к комплексной противовоспалительной терапии уровни IL-1 у OV-серопозитивных обследуемых пациенток дают патогенетическое обоснование для применения цитокинмодулирующей терапии у женщин с овариальной аутоиммунной недостаточностью. В настоящее время существует точка зрения, что гиперпродукция IL-1,TNF-? в острую фазу воспаления является важнейшим медиатором защиты против патогенов, играет решающую роль в иммунопатогенезе аутоиммунных состояний. Использование антицитокиновой терапии при хронических иммунопатологических процессах на фоне постоянной гиперпродукции цитокинов клинически оправдано и уже нашло применение в практике. В наших исследованиях в группе пациенток OV-серопозитивных после комплексной противовоспалительной терапии использован иммуномодулятор галавит (аминодигидрофталазиндион, регистрационный номер РN000088/02), данный препарат вводился внутримышечно по 100 мг в течение 5 дней ежедневно, затем 100 мг каждые 72 часа (всего 20 инъекций). Контрольные обследования проводились по окончании терапии и через 1, 2, 3, 6 месяцев. У 17 пациенток (85%) на фоне стабильного снижения уровня циркулирующих антиовариальных антител установлено снижение IL-1,TNF-?, IL-6 IFN-?, (р<0,05). Изменения клеточного иммунитета были достоверны в субпопуляции CD8, установлено снижение (р<0,05), на фоне некоторого повышения CD3,CD4 (р>0,05), что является определяющим преимуществом, корректирующего избирательного влияния по сравнению с глюкортикоидной терапией.

При снижение уровня OV-антител четко определялись тенденции к повышение уровня эстрадиола, прогестерона, ИВ (р<0,05), при тенденции к снижению ФСГ, ЛГ.

У 5-ти пациенток с вторичным бесплодием, аменореей, были восстановлены менструальный цикл, овуляция. В двух случаях наступила беременность (1-стимуляция кломифеном на фоне эстроген-гестагенной схемы, 1-ЭКО).

Результататы нашего исследования позволяют расширить спектр этиопатогенетических, диагностических, прогностических аспектов формирования аутоиммунного оофорита воспалительного генеза. Анализ анамнестических, клинических и лабораторных данных указывают на высокую вероятность развития этого осложнения при ХВЗОТ и позволяют в гинекологической практике прогнозировать развитие аутоиммунной гипофункции яичников воспалительного генеза для своевременной диагностики, дифференцированной терапии и реабилитации данной категории пациенток. Таким образом, проведенное комплексное обследование женщин с аутоиммунным оофоритом, анализ основных звеньев патогенеза заболевания позволил определить роль инфекционного фактора в развитии нарушений овариальной функции и разработать современные подходы к диагностике и лечению данного осложнения при ХВЗОТ.

Выводы:

1.В период обострения длительные хронические воспалительные заболевания органов малого таза у женщин репродуктивного возраста вызывают образование циркулирующих антиовариальных антител у 42,7% обследуемых пациенток.

2.В период клинико-лабораторного излечения (через 1,5-2 месяца после эрадикации инфекционного фактора) у 22,8% обследумых диагностирован аутоиммунный оофорит с формированием синдрома овариальной недостаточности. В OV- серопозитивной клинической группе пациенток в 10,81% выявлены циркулирующие антитела к блестящей оболочке ооцита. 3.Этиологически значимыми инфектами, вызывающими при ХВЗОТ образование антиовариальных антител являются микстформы с преобладаем хламидийно-гонорейного инфицирования в сочетании с различными типами Corynebacterium, Neisseria, Enterоbacteriaceae.

4.Среди этипатогенетических факторов формирования аутоиммунного оофорита установлены: длительность ХВЗОТ более 5 лет, активация Th-1 звена иммунитета (повышение уровня провоспалительных цитокинов IL-1, TNF-?, IFN-?), дисбанс иммурегуляторного индекса и превалирование цитотоксических эффектов (снижение CD3, CD4, повышение содержания CD8-лейкоцитов).

5.В структуре гестационных потерь у OV–серопозитивных пациенток превалиро-вали неразвивающиеся беременности (14,8%) по сравнению с OV-негативной группой-6,1%,(р<0,05), на фоне активации в 1-ой группе аутоиммунных маркеров: А-ТПО (61%), антиспермальных антител (54%), анти ДНК-антител (41%), антифосфолипидных антител (35%), (p<0,005 относительно 2-ой группы).

6.Прогностически значимыми факторами системного воспалительного ответа для формирования аутоиммунного оофорита, наиболее резистентными к противовоспалительной терапии ХВЗОТ являются повышенные сывороточные концентрации провоспалительных цитокинов IL-1 и TNF-?. Мониторинг уровня IL-1,TNF-?, предовуляторного уровня эстрадиола и соотвествующего коэффициента позволяет оценить адекватность противовоспалительной терапии, является показанием к расширению спектра лечебно-диагностичеких мероприятий (определение циркулирующих антиовариальных антител, показателей овариального резерва, применение плазмофереза, интерфероногенов, цитокинмодулирующей терапии).

7.Результататы применения иммуномодулятора галавит у OV-серопозитивных пациенток, на фоне стабильной нормализации уровня циркулирующих антиовариальных антител установлено снижение IL-1,TNF-?, IFN-?, IL-6 (р<0,05). Изменения клеточного иммунитета были достоверны лишь в субпопуляции CD8-клеток, установлено снижение (р<0,05), на фоне некоторого повышения CD3, CD4-клеток (р>0,05), что является определяющим преимуществом, избирательного влияния по сравнению с глюкортикоидной иммунотерапией. После применения цитокинмодулирующей терапии четко определялись тенденции нормализации гормонопродуцирующей функции яичников: повышение уровня эстрадиола, прогестерона, ингибина В, (р<0,05), при некотором снижении ФСГ,ЛГ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Пациенки репродуктивного возраста с ХВЗОТ составляют группу высокого риска по развитию аутоиммунного оофорита воспалительного генеза, прогностически значимыми клиническими признаками являются нарушение менструальной функции по типу гипоменструального синдрома, суставные и тазовые боли, бесплодие и ранние репродуктивные потери. Этиологически значимыми инфектами, вызывающими образование антиовариальных антител являются микстформы с преобладаем хламидийно-гонорейного инфицирования в сочетании с Corynebacterium, Neisseria, Enterоbacteriaceae и длительность заболевания более 5 лет.

2..Обследование пациенток из группы риска рекомендовано проводить в период обострения ХВЗОТ и через 1,5 месяца после проведения комплексной противовоспалительной терапии и эрадикации инфектов.Показаниями к этапному расширению лечебно-диагностичеких мероприятий (применение плазмофереза, иммуноглобулинотерапии, стероидных противовоспалительных препаратов, цитокинмодулирующей терапии) являются снижение овариального резерва, повышение сывороточной концентрации антиовариальных антител, IL-1, TNF-?.

3.У пациенток с аутоиммунным оофоритом (повышенный уровень антиовариальных антител), гиперпродукцией IL-1 после комплесной противовоспалительной терапии ХВЗОТ показано применение иммуно-модулятора галавит:введение проводится внутримышечно по 100мг/ сутки в течение 5 дней, затем по 100 мг через 72 часа, курс 20 инъекций. Контрольные обследования проводятся по окончании терапии и через 1,2,3,6 месяцев. Эффективность терапии определяется стабильным снижением уровня циркулирующих антиовариальных антител, IL-1, TNF-?, IL-6, IFN-?, тенденцией нормализации гормонопродуцирующей функции яичников (повышение уровня эстрадиола, прогестерона, ингибина В).

4.Восстановление функциональной активности яичников на фоне терапии ХВЗОТ и нормализация уровня циркулирующих антиовариальных антител является необходимым этапом предгравидарной реабилитации пациенток.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИСПИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Орлов В.И., Царегородцева М.В., Ефанова Е.А., Поляков В.А. Комплексная лабораторная диагностика и мониторинг терапии хламидийной инфекции. //Материалы II съезда акушеров – гинекологов Северного Кавказа.- Ростов-на-Дону, 1998.- С. 33.

2.Орлов В.И., Царегородцева М.В., Зайцева Е.В. Aутоиммунные аспекты хронического оофорита. // Материалы IV Российского форума «Мать и дитя» – Москва, 2002. - Часть 2, С. 450-451.

3.Царегородцева М.В. Клинико-иммунологические аспекты формирования гипофункции яичников при урогенитальном хламидиозе.//«Пренатальная диагностика и беременность высокого риска» материалы Пленумов Российской ассоциации акушеров-гинекологов, проблемной комиссии межведомственного научного совета по акушерству и гинекологии РАМН МЗ РФ, научно-практической конференции акушеров-гинекологов Южного федерального округа. Ростов-на-Дону, 2003.- С.135 –139.

4.Царегородцева М.В., Зайцева Е.В Некоторые патогенетические аспекты хронического эндометрита.//«Пренатальная диагностика и беременность высокого риска» материалы Пленумов Российской ассоциации акушеров-гинекологов, проблемной комиссии межведомственного научного совета по акушерству и гинекологии РАМН МЗ РФ, научно-практической конференции акушеров-гинекологов Южного федерального округа. Ростов-на-Дону, 2003. - С.140–142.

5.Царегородцева М.В.,Зайцева Е.В. Синдром Рейтера (особенности диагностики, лечения и реабилитации). // Материалы IX Международного конгресса «Проблемы иммунореабилитации: физиология и патология иммунной системы» – Анталия, 2003. - том 5, N 1,С. 108.

6.Царегородцева М.В., Туркаева Т.Н.Клинические факторы риска формирования поликлональных антител и моноклональных к Zona pelucida при хроническом оофорите. // Материалы II съезда акушеров – гинекологов Северного Кавказа.- Ростов-на-Дону, 2005.- С. 59-62.

7.Царегородцева М.В. Урогенитальный хламидиоз как возможный этиологический фактор аутоиммунной гипофункции яичников. // Известия высших учебных заведений, Cеверокавказский регион, 2005.- С.65-69.

8.Царегородцева М.В., Туркаева Т.Н. Роль провоспалительных цитокинов в формировании аутоиммунного оофорита при персистирующей хламидийной инфекции. // Материалы VII Российского форума «Мать и дитя» – М., 2005.-С. 540-541.

9.Царегородцева М.В. Провоспалительные цитокины как прогностические критерии формирования аутоиммунного оофорита при синдроме Рейтера. // АГ-инфо, 2006, N 1- С.38-40 ( Бюллютень№ 4, 2005г.).


загрузка...