Нейропептиды и субстраты энергетического обмена в терапии тяжелых отравлений депримирующими веществами (экспериментальное исследование) (14.02.2011)

Автор: Башарин Вадим Александрович

БАШАРИН

Вадим Александрович

НЕЙРОПЕПТИДЫ И СУБСТРАТЫ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ОБМЕНА

В ТЕРАПИИ ТЯЖЕЛЫХ ОТРАВЛЕНИЙ ДЕПРИМИРУЮЩИМИ ВЕЩЕСТВАМИ

(ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.03.04 ( токсикология

14.03.06 ( фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ

Работа выполнена

в ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ и ФГУН «Институт токсикологии» ФМБА России.

Н а у ч н ы е к о н с у л ь т а н т ы:

доктор медицинских наук профессор Александр Николаевич Гребенюк

доктор медицинских наук Евгений Юрьевич Бонитенко

О ф и ц и а л ь н ы е о п п о н е н т ы :

доктор медицинских наук профессор Сергей Григорьевич Щербак

доктор медицинских наук профессор Владимир Павлович Козяков

доктор медицинских наук профессор Николай Андреевич Лосев

В е д у щ а я о р г а н и з а ц и я: ФГОУ ДПО «Институт повышения квалификации» ФМБА России.

Защита диссертации состоится «___» _______ 2011 г. в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.11 в Военно-медицинской академии (194044, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии.

Автореферат разослан «__» _____________ 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор

Александр Иванович Головко Актуальность. В последние десятилетия наиболее частыми причинами экзогенных интоксикаций являются нейротропные яды (Ливанов Г.А. и др., 2007; Иванец Н.Н. и др., 2008; Головко А.И., 2008; Heard K., Bebarta V.S., 2004). Среди эффектов, вызванных нейротоксикантами, следует выделить депримирующее действие ? угнетение функций ЦНС с нарушением сознания. Токсическая кома ? наиболее тяжелое проявление депримации и квалифицируется как неотложное состояние, требующее незамедлительного и продолжительного лечения (Лужников Е.А., 2001; Александров М.В., 2002; Элленхорн М. Дж., 2003; Полушин Ю.С., 2004; Щербак С.Г. и др., 2008; Stevens R.D., 2006; Owen A.M. et al., 2009). В среднем по Российской Федерации количество отравлений депримирующими веществами составляет от 62,4% до 69,2% среди всех интоксикаций (Остапенко Ю.Н. и др., 2010). В крупных городах основной причиной смерти среди всех отравлений являются депримирующие вещества (Шилов В.В. и др., 2008; Остапенко Ю.Н. и др., 2010). Летальность среди отравленных, поступивших в стационары в состоянии токсической комы, достигает 35,6% (Кулигин А.В., 2008). Особенно следует отметить, что основное количество смертельных исходов при интоксикациях наблюдается в трудоспособном возрасте, при этом преобладает догоспитальная летальность (Гладченко Ю.Л., 2007).

Развитие комы у военнослужащих и населения возможно в очагах химического поражения с возникновением массовых санитарных потерь вследствие воздействия токсикантов депримирующего действия (Бадюгин И.С., 2006). Тяжелые отравления, сопровождающиеся развитием комы, могут возникнуть при аварийных ситуациях на предприятиях химической промышленности, объектах хранения и уничтожения отравляющих и высокотоксичных веществ, при передозировке лекарственных средств, использовании токсикантов с целью опьянения и суицида, а также как результат террористических и диверсионных актов, так и контртеррористических операций (Козяков В.П. и др., 2004; Бонитенко Ю.Ю., Никифоров А.М., 2008, Шилов В.В. и др., 2008). Ряд соединений депримирующего действия рассматриваются как перспективные средства поражения личного состава в качестве потенциальных инкапаситантов, которые могут прийти или уже пришли на смену хинуклидинилбензилату (Беженарь Г.В., 2010).

Имеющиеся в настоящее время лекарственные средства, в том числе и антидоты, не решают в полной мере проблемы оказания помощи при экзотоксических комах (Куценко С.А., 2004; Нечипоренко С.П. и др., 2010). Необходимость улучшения фармакологического обеспечения таких пострадавших по-прежнему не утратила своей актуальности, так как несвоевременное проведение лечебных мероприятий приводит к развитию ранних осложнений, отдаленных последствий и неблагоприятных исходов отравлений (Лужников Е.А., Суходолова Г.Н., 2008).

В генезе комы одним из лимитирующих звеньев является дефицит энергии с прогрессирующим торможением всех энергозависимых процессов, прежде всего в клетках нервной системы (Калмансон М.Л., 2001; Quang L.S. et al., 2002, Lei H. et al., 2010). До настоящего времени проблема коррекции энергетических нарушений в клетках при развитии тяжелых отравлений не потеряла своей актуальности (Лукьянова Л.Д., 2004; Плужников Н.Н. и др., 2008). В литературе представлены различные мнения о возможности субстратной модификации энергообразования в клетках при острых отравлениях. С одной стороны, это направление рассматривают как перспективное с целью создания эффективных средств устранения энергетического дисбаланса при токсических комах (Ивницкий Ю.Ю. и др., 2004; Рейнюк В.Л., 2008). Однако есть данные, что использование субстратов энергетического обмена не ускоряет восстановление сознания и может даже приводить к утяжелению состояния отравленных (Ливанов Г.А и др., 2007; Васильев С.А., 2010).

Регуляторная функция нервной системы нарушается уже в самом начале интоксикации депримирующими веществами. В качестве средств коррекции нарушенных функций ЦНС рассматривается особый класс соединений – нейропептиды (Ашмарин И.П., 1996; Петров А.Н., 2007). Интерес фармакологов и токсикологов к препаратам пептидной структуры объясняется явными преимуществами этих соединений: высокая активность при использовании малых доз препаратов, отсутствие выраженных побочных явлений при применении терапевтических доз и феноменов привыкания и отмены при относительно длительном курсе лечения (Иванов М.Б., 2004; Шабанов П.Д., 2008). Однако данные об эффективности регуляторных пептидов в терапии коматозных состояний химической этиологии крайне ограничены (Алехнович А.В. и др., 2005).

Сложность изучения острых отравлений депримирующими веществами в эксперименте связана с существующими ограничениями методических подходов к моделированию токсической комы и оценке депримирующих эффектов на животных. Указанное обстоятельство затрудняет изучение этого угрожающего жизни состояния и ограничивает проведение доклинических исследований сравнительной эффективности средств фармакологической коррекции острой химической патологии (Стрекалова О.С. и др., 2009; Lynch III J.J., Mittelstadt S.W., 2010).

Цель исследования: экспериментально-теоретическое обоснование подходов к фармакотерапии тяжелых отравлений депримирующими веществами субстратами энергетического обмена и нейропептидами.

Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие основные задачи:

1. Создать алгоритм и разработать критерии оценки депримирующего действия веществ в эксперименте на лабораторных животных с учетом степени угнетения функций ЦНС, глубины комы и прогноза исхода интоксикаций.

2. Изучить особенности биохимических и морфологических изменений в тканях головного мозга при острых тяжелых отравлениях этанолом, тиопенталом натрия и 1,4-бутандиолом.

3. Провести сравнительную оценку эффективности субстратов энергетического обмена в токсикогенную фазу отравления депримирующими веществами с различными механизмами токсического действия.

4. Обосновать возможность использования препаратов пептидной природы в терапии острых тяжелых отравлений депримирующими агентами.

5. Оценить эффективность использования комбинации нейропептидов и субстратов энергетического обмена в терапии тяжелых отравлений депримирующими агентами.

Решение поставленных задач позволило сформулировать следующие основные положения, выносимые на защиту:


загрузка...