Синтез трихлорметиларенов и их реакции с пиридинами и другими нуклеофилами (13.07.2009)

Автор: Поддубный Игорь Сергеевич

СХЕМА 28

Таким образом, были найдены такие условия, которые обусловливают селективное взаимодействие о,о’-дизамещенных трихлорметиларенов с ацилгидразинами по реакции гетероциклизации с образованием дизамещенных 1,3,4-оксадиазолов. Можно констати-ровать, что данные условия являются необходимыми и достаточными для селективной гетероциклизации любых ТХМА 2 под действием ацилгидразинов или гидразингидрата, причем в качестве основания может быть использован более доступный 4-метилпиридин, который не вступает в реакцию восстановительной конденсации с ТХМА.

4.5 Синтез 2,5-дизамещенных 1,3,4-тиадиазолов взаимодействием

трихлорметиларенов с тиоацилгидразинами

Как было показано в разделе 4.1, взаимодействие ТХМА 2а,ж с тиосемикарбазидом 49а в метанольно-пиридиновой смеси позволяет получать продукты гетероциклизации – 2-амино-5-арил-1,3,4-тиадиазолы 53а,б с минорными количествами продуктов восстано-вительной конденсации – тиосемикарбазонов. Было естественно предположить, что найденные нами условия гетероциклизации с образованием 2-амино-5-арил-1,3,4-тиадиазолов или 2,5-дизамещенных 1,3,4-оксадиазолов могут оказаться подходящими для синтеза 2,5-дизамещенных 1,3,4-тиадиазолов на основе ТХМА 2 и соответствующих тиоацилгидразинов 49.

И действительно, взаимодействие ТХМА 2а,ж с тиобензгидразидом 49б при кипячении в метанольно-пиридиновой смеси привело к получению 2-арил-5-фенил-1,3,4-тиадиазолов 53в,г с выходами 65 % и 50 % соответственно. Эти результаты являются первыми примерами простого, одностадийного синтеза 2,5-диарил-1,3,4-тиадиазолов:

2а,ж 49б: R = Ph 53: Ar = Ph (в); Ar = 2,4-Me2C6H3 (г)

СХЕМА 32

Сами ТХМА 2 могут выступать как удобные исходные соединения для получения тиоацилгидразинов 49, что и было экспериментально продемонстрировано на примере синтеза тиобензгидразида 49 из бензотрихлорида 2а, гидросульфида натрия и гидразин-гидрата. Выход тиобензгидразида составил 70 %.

Таким образом, проведенные исследования позволили определить оптимальные условия селективного одностадийного синтеза разнообразных 2,5-дизамещенных 1,3,4-оксадиазолов и 1,3,4-тиадиазолов из доступных трихлорметиларенов и гидразина или ацил(тиоацил)гидразинов, выявить особенности и основные закономерности процесса гетероциклизации в зависимости от строения и реакционной способности ТХМА и гидразинов. На основании полученных результатов можно констатировать следующее:

- кипячение ТХМА и ацил- или тиоацилгидразинов в спиртовой среде в присутст-вии пиридинового основания в качестве акцептора хлористого водорода представляет собой оптимальные условия процесса гетероциклизации;

- пиридин и его метилзамещенные (4-метилпиридин, 2,6-диметилпиридин и 2,4,6-триметилпиридин) являются наиболее эффективными основаниями, оказывающими непосредственное влияние на селективную гетероциклизацию ТХМА и ацилгидразинов, причем эффект пиридинового основания, по всей видимости, не ограничивается только ролью акцептора хлористого водорода, но и включает активирующее действие основания на ТХМА в реакциях с ацилгидразином и на циклизацию промежуточно возникающих гидразоноилхлоридов;

- в одинаковых условиях реакции выход целевых продуктов гетероциклизации определяется, в первую очередь, строением и реакционной способностью ТХМА и, в меньшей степени, зависит от природы ацилгидразинов;

- использование третичного спирта (трет-бутанола) в качестве растворителя и 4-метилпиридина, 2,6-диметилпиридина или 2,4,6-триметилпиридина в качестве основания позволяет минимизировать или полностью исключить нежелательные процессы алкоголиза и восстановительной конденсации и обеспечить селективное получение 2,5-дизамещенных 1,3,4-оксадиазолов и 1,3,4-тиадиазолов из любых трихлорметиларенов и ацилгидразинов или гидразингидрата.

1. Установлены основные закономерности селективного радикального хлорирова-ния метилбензолов с получением трихлорметиларенов, бензилидендихлоридов и бензил-хлоридов. Систематически изучены основные направления реакций трихлорметиларенов с N-, О- и S-нуклеофилами – гетероциклизации с получением 2,5-дизамещенных 1,3,4-оксадиазолов или 1,3,4-тиадиазолов, гидролиза, ацидолиза или алкоголиза с получением хлорангидридов или сложных эфиров бензойных кислот и восстановительной конденса-ции трихлорметиларенов с гидразинами в пиридине, приводящей к производным соответствующих ароматических альдегидов. Впервые найдены условия, оптимальные для селективной реализации одного из возможных, конкурирующих процессов взаимодействия трихлорметиларенов с N-, О- и S-нуклеофилами.

2. Разработан общий, промышленно значимый способ радикального галогениро-вания алкилароматических, алифатических насыщенных и линейных непредельных углеводородов с использованием высокоэффективных стабилизаторов – эфиров ортофосфорной кислоты, образующих стабильные, недиссоциирующие комплексы с кислотами Льюиса и дезактивирующих каталитический эффект в побочных реакциях электрофильного замещения и дегидрогалогенирования.

3. Впервые определены условия селективного радикального хлорирования метилбензолов в присутствии эфиров ортофосфорной кислоты с получением продуктов заданной степени хлорирования с высокими выходами, высокой конверсией хлора и высокой производительностью процесса.

4. Систематически исследован механизм восстановительной конденсации трихлор-метиларенов с гидразинами в пиридине и впервые установлено, что восстановителем является либо пиридин, либо гидразин в зависимости от наличия и природы заместителей в орто-положениях трихлорметиларена.

5. Восстановительная конденсация трихлорметиларенов, не имеющих орто-заместителей или имеющих один орто-заместитель, преимущественно осуществляется при действии избытка гидразина на первоначально образующиеся гидразоноилхлориды без участия пиридина в акте восстановления. Показана принципиальная возможность реализации этого направления восстановительной конденсации для трихлорметиларенов, имеющих два орто-заместителя.

6. Окислительно-восстановительные превращения о,о(-дизамещенных трихлор-метиларенов, протекающие через стадию образования солей N-((,(-дихлорбензил)-пиридиния, являются общими в ряду пиридиновых оснований и характерны для 3-R-замещенных пиридинов и хинолина. В зависимости от нуклеофильности атома азота гетероцикла взаимодействие с о,о(-дизамещенными ТХМА приводит либо к N-((-хлорбензил)-4-хлор-3-R-пиридиниевым, либо к N-[N(-((-хлорбензил)-3-R-4-пиридил(-3-R-пиридиниевым солям. Обнаруженные и изученные превращения моделируют окислительно-восстановительные биохимические процессы с участием никотинамид-адениндинуклеотида (НАДН) и его фосфата и представляют собой новые эффективные методы синтеза о,о(-дизамещенных ароматических альдегидов или их производных, а также 4-хлорпиридинов и N-(4-пиридил)пиридиниевых солей.

7. Пиридиниевые соли, генерируемые in situ из о,о(-дизамещенных трихлорметил-аренов и пиридинов, являются реакционноспособными гетарилирующими агентами для N- и С-нуклеофилов. Гетарилирование с участием пиридиниевых солей характеризуется исключительной ?-селективностью по отношению к пиридину независимо от «жесткого» или «мягкого» характера используемых нуклеофилов. Впервые показана возможность селективного ?-гетарилирования С-нуклеофилов 1-(4-пиридил)пиридиниевыми солями с образованием N-(4-пиридил)-4-R-замещенных 1,4-дигидропиридинов.

8. о,о(-Диметилзамещенные трихлорметиларены являются удобными алкилирую-щими агентами для ?-селективной активации пиридиновых оснований в реакциях гетарилирования как «жестких», так и «мягких» нуклеофилов.

из трихлорметиларенов и гидразидов карбоновых кислот или гидразин-гидрата. Показано, что пиридин и его 2-метил- и 4-метилзамещенные являются наиболее эффективными основаниями, которые активируют исходные трихлорметиларены и обусловливают селективное и быстрое протекание гетероциклизации.

10. Разработан новый, одностадийный препаративный метод синтеза 2,5-дизаме-щенных 1,3,4-тиадиазолов на основе трихлорметиларенов и тиоацилгидразинов.

11. Строение всех синтезированных соединений и интермедиатов изученных превращений трихлорметиларенов установлено методами спектроскопии ЯМР 1Н, 13С и масс-спектрометрии. Выявлены специфические направления фрагментации 2,5-диарил-1,3,4-оксадиазолов и 1,4-фениленбис-1,3,4-оксадиазолов, пригодные для чёткой идентификации и подтверждения строения этих гетероциклических систем.

12. Существенно расширен синтетический потенциал трихлорметиларенов в промышленном и препаративном синтезе соединений и химических продуктов: аромати-ческих альдегидов и их производных, 4-замещенных пиридинов, 2,5-дизамещенных 1,3,4-оксадиазолов и 1,3,4-тиадиазолов, многофункциональных модификаторов резиновых смесей и полимерной серы.

Основное содержание работы изложено в следующих работах:

Обзоры и статьи в журналах, рекомендованных ВАК

1. Поддубный И.С. Региоселективность реакций пиридиниевых и хинолиниевых солей с различными нуклеофилами. // Химия гетероцикл. соедин.- 1995. - № 6.- С.774-815.

2. Беленький Л.И., Поддубный И.С., Луйксаар С.И., Краюшкин М.М. Трихлор-метиларены в синтезе 1,3,4-оксадиазолов. // В Кн. «Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Азотистые гетероциклы и алкалоиды». / Под. ред. В.Г.Карцева и Г.А.Толстикова. М.: Иридиум-пресс, 2001. - Т.1. - С.46-52.

3. Беленький Л.И., Поддубный И.С., Краюшкин М.М. О начальных стадиях восстановительной конденсации трихлорметиларенов с гидроксиламином и гидразинами в пиридине. // Изв. АН, Серия химическая. - 1993. - № 11. - С.1928-1931.

4. Belen’kii L.I., Poddubny I.S., Krayushkin M.M. Reaction of Trichloromethylarenes with Pyridine: A Novel Synthesis of N-(4-Pyridyl)pyridinium Salts and Aromatic Aldehydes. // Mendeleev Communication. - 1993. - Р.97, 98.

5. Belen’kii L.I., Poddubny I.S., Krayushkin M.M. Synthesis of 2-Amino-5-aryl-1,3,4-thiadiazoles from Trichloromethylarenes: The Effect of Reaction Conditions. // Phosphorus, Sulfur and Silicon, 1994, Vol. 95-96, Р.469-470.

6. Поддубный И.С., Беленький Л.И., Краюшкин М.М. Синтез 2,5-дизамещенных 1,3,4-оксадиазолов на основе трихлорметиларенов и ацилгидразинов. // Химия гетероцикл. соедин. - 1994. - № 5. - С.686-692.

7. Поддубный И.С., Беленький Л.И., Стручкова М.И., Краюшкин М.М. Спектры ЯМР 1Н и 13С 2,5-дизамещенных 1,3,4-оксадиазолов. // Химия гетероцикл. соедин. - 1994.- № 6.- С.834-842.

8. Поддубный И.С., Беленький Л.И., Краюшкин М.М. Природа восстановителя и механизм восстановительной конденсации трихлорметиларенов с гидроксиламином и гидразинами в пиридине. // Химия гетероцикл. соедин. - 1995. - № 6. - С.830-842.

9. Беленький Л.И., Поддубный И.С., Краюшкин М.М. Новая редокс-система: трихлорметиларен – пиридиновое основание. // Химия гетероцикл. соедин. - 1995. - № 10.- С.1373-1375.

10. Belen’kii L.I., Poddubny I.S., Krayushkin M.M. A New Redox System: Trichloro-methylarene - Pyridine Base. On the Mechanism of the Synthesis of N-(4-Pyridyl)pyridinium Dichloride. // Tetrahedron Letters. - 1995.- Vol. 36, № 28.- Р.5075-5078.

11. Поддубный И.С., Беленький Л.И., Краюшкин М.М. Взаимодействие трихлор-метиларенов с производными гидразина. Синтез 2,5-дизамещенных 1,3,4-оксадиазолов и 1,3,4-тиадиазолов. // Изв. АН, Серия химическая. - 1996.- № 5. - С.1246-1249.

12. Беленький Л.И., Луйксаар С.И., Поддубный И.С., Краюшкин М.М. Новые синтезы симметричных 2,5-диарил-1,3,4-оксадиазолов и 1,4-фениленбис-1,3,4-оксади-азолов. // Изв. АН, Серия химическая. - 1998. - № 11.- С.2309-2316.


загрузка...