НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АНАЛОГОВ ГАMMA-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ (13.07.2009)

Автор: Бородкина Людмилы Евгеньевны

Дофаминергическая Апоморфин

Галоперидол есть Стимуляция

Адренергическая Клофелин нет -

М-холинергическая Ареколин нет -

Н-холинергическая Никотин есть Стимуляция

При сравнительном изучении влияния нового производного ГАМК -соединения РГПУ-147 и фенильного аналога ГАМК фенибута на содержание моноаминов и их метаболитов, а также нейротрансмиттерных аминокислот в структурах головного мозга крыс Вистар, установлено, что РГПУ-147 (50 мг/кг) и фенибут (25 мг/кг) при однократном внутрибрюшинном введении крысам вызывают статистически значимое увеличение содержания метаболита дофамина (ДА) 3,4- диоксифенилуксусной кислоты (ДОФУК), соединение РГПУ-147 также вызывало повышение уровня таурина и глицина в стриатуме.

Установлено, что РГПУ-147 (50 мг/кг) и фенибут (25 мг/кг) усиливают межполушарную передачу. РГПУ-147 более выраженно, по сравнению с фенибутом, увеличивает амплитуду транскаллозального ответа (ТКО). Эффект РГПУ-147 возникает быстрее (через 30 минут), чем эффект фенибута (через 90 минут). Полученные данные обосновывают позитивное влияние РГПУ-147 на процессы памяти и объясняют наличие у него ноотропной активности.

Таким образом, при изучении возможных механизмов действия нового производного ГАМК с высокой нейропротекторной активностью РГПУ-147 было показано его нивелирующее влияние на целый ряд звеньев патогенеза нейродегенеративных процессов, что позволяет рассматривать РГПУ-147 как потенциальное средство патогенетической терапии различных нейродегенеративных заболеваний.

ВЫВОДЫ

1 Соли и композиции структурных аналогов гамма-аминомасляной кислоты с биологически активными карбоновыми кислотами оказывают выраженноезащитное действиепри экспериментальных нейродегенеративных поражениях ЦНС. Создание таких солей и композиций является перспективным путём разработки эффективных и безопасных нейропротекторных препаратов.

2. Сукцинатсодержащие аналоги - карфедона (РГПУ-138), фепирона (РГПУ-171), мефебута (РГПУ-177), цитратсодержащие аналоги - фенибута (РГПУ-147), баклофена (РГПУ-184), малатсодержащий аналог толибута (РГПУ-159) оказывают наиболее выраженныое нейропротекторное и ноотропное действие в условиях воздействия максимального электроконвульсивного шока, которое проявлялось достоверным уменьшением количества летальных исходов животных после МЭШ по сравнению с контролем, достоверным сокращением продолжительности коматозного периода и периода восстановления двигательной активности животных – показателей отражающих функциональное состояние ЦНС, а также уменьшением степени поведенческих и когнитивных расстройств после МЭШ.

3. Среди 43 изученных производных ГАМК наиболее выраженной нейропротекторной активностью обладает соединение РГПУ-147 – цитрат фенибута, которое по влиянию на выраженность психоневрологических нарушений, вызванных электроконвульсивным шоком, статистически значимо превосходит другие изученные в настоящей работе производные ГАМК, а также уменьшает проявления нейродегенеративных изменений в различных структурах головного мозга.

Нейропротекторные свойства РГПУ-147 отмечаются уже в дозе 10 гм/кг, но наиболее выражены при использовании его в дозе 50 мг/кг (1/30 от LD50.).

4. Выраженное нейропротекторное действие соединение РГПУ-147 оказывает на различных моделях ишемии головного мозга (билатеральная окклюзия общих сонных артерий, гравитационная ишемия), что проявляется в увеличении выживаемости (В группе, получавшей РГПУ-147- 80%,пирацетам – 30%, фенибут – 40%, фенотропил –60%, в контрольной группе-10%), снижении степени неврологического дефицита (РГПУ-147-на 78,7%, пирацетам – на 10,4%, фенибут – на 29,9%, фенотропил – на 68,4 % по сравнению с контролем). У ишемизированных животных РГПУ-147 способствует сохранению мнестической и когнитивной функций, уменьшению патоморфологических изменений в структурах головного мозга. По выраженности нейропротекторного действия в условиях ишемического инсульта соединение РГПУ-147 статистически достоверно превосходит препараты сравнения: пирацетам, фенибут и, по большинству показателей, фенотропил.

5. Цитратсодержащий аналог фенибута РГПУ-147 обладает нейропротекторной активностью на моделях острого (иммобилизационно-болевого) и хронического (длительная депривация сна) стресса, способствуя сохранению психоневрологического статуса, уменьшению проявлений морфосоматических нарушений («стрессорной триады»), а также дегенеративных изменений церебральной ткани у животных. Как при остром, так и при хроническом стрессорном воздействии по выраженности нейропротекторного эффекта РГПУ-147 статистически значимо превосходит по большинству показателей препараты сравнения пирацетам и фенибут и по ряду показателей – фенотропил.

6. Соединение РГПУ-147 проявляет выраженную нейропротекторную активность при субхронической принудительной и хронической добровольной алкоголизации, уменьшает выраженность дефицита локомоторного и исследовательского поведения, когнитивной дисфункции, депрессив реакций, невротических и психопатических проявлений (страх, тревога, беспокойство), а также дегенеративных изменений в структурах головного мозга у алкоголизированных животных. Нейропротекторное действие соединения РГПУ-147 в условиях этанолового токсического повреждения ЦНС проявляется статистически значимо в большей степени, чем у исходного препарата фенибута.

7. Соединение РГПУ-147 улучшает кровоснабжение мозга в условиях нейропатологических воздействий, что проявляется способностью улучшать микроциркуляцию в ткани головного мозга на модели преходящей глобальной ишемии головного мозга, препятствовать снижению мозгового кровотока в период ишемии, сглаживать феномены гипер- и гипоперфузии в постишемическом периоде, уменьшать проявления синдрома повышенной вязкости крови, оказывать антиагрегантный эффектов.

8. Нейрофармакологические и нейрохимические аспекты механизма нейропротекторного действия соединения РГПУ-147 включают способность стимулировать ГАМК-, Н-холин- и дофаминергическую нейропередачу, повышать обмен дофамина в структурах мозга, облегчать межполушарное взаимодействие.

9. Нейропротекторное действие соединения РГПУ-147 в определенной степени связано с его антигипоксическими свойствами, подавлением процессов перекисного окисления липидов и повышением активности антиоксидантных систем, а также с улучшением углеводного и энергетического обмена при ишемии головного мозга; восстановлением нарушенного окислительного фосфорилирования митохондрий головного мозга.

10. Данные о нейропротекторном действии РГПУ-147 и выполненные на нашей кафедре исследования по лекарственной безопасности и фармакокинетике в полном объёме представлены в пакете документов для ОАО «Валента-Фарм» на получение разрешения ФК МЗ РФ на проведение клинических испытаний.

Список работ, опубликованных по материалам диссертации.

Бородкина Л.Е., Тюренков И.Н., Ковтун В.В. Нейротропные эффекты новых производных ? – пирролидона.// Сб. научн. трудов «Азотосодержащие гетероциклы: синтез, свойства, применение». Астрахань, 2000г., с. 96-98.

Тюренков И.Н., Перфилова В.Н., Бородкина Л.Е., Гречко О.Ю., Ковтун В.В.. Кардио- и церебропротекторное действие новых структурных аналогов ГАМК.// Вестник Волгоградской медицинской академии № 6, Волгоград, 2000г., с. 52-56.

Бородкина Л.Е., Тюренков И.Н., Ковтун В.В. Хроническая алкоголизация и ГАМК-ергическая система (обзор)// ж. «Экспериментальная и клиническая фармакология», М., 2001., № 3, с.75-79.

Бородкина Л.Е., Ковтун В.В., Берестовицкая В.М., Зобачева М.М., Васильева О.С., Новиков Б.М. Противосудорожное действие производных карфедона. // Тез. 56-ой региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров. Пятигорск, 25-27 января 2001г., с.175.

Бородкина Л.Е., Ковтун В.В., Берестовицкая В.М., Зобачева М.М., Васильева О.С., Новиков Б.М. Поиск активных нейропротекторных средств в ряду новых производных фенибута. // Тез. 56-ой региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров. Пятигорск, 25-27 января 2001г., с.176.

В.Е.Новиков, Л.А.Ковалева, Е.И.Климкина, Л.Е.Бородкина Влияние фенильных производных ГАМК на функцию митохондрий мозга при острой черепно-мозговой травме.// Сборник научных трудов, посвященных 80-летию кафедры фармакологии СГМА, Смоленск, 2001г., с.39-42.

Тюренков И.Н., Бородкина Л.Е., Ковтун В.В., Воронков А.В. Сравнительный анализ спектра психотропной активности фенибута, толибута, карфедона и ноотропила. // Тез, докл. VIII Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, РЦ «Фармединфо», 2001.

Воронков А.В, Бородкина Л.Е. Противогипоксичекое действие новых производных ГАМК.// 6 Региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области, Волгоград, 13-16 ноября 2001г, с.21-22.

Бородкина Л.Е., Воронков А.В., Берестовицкая В.М., Зобачева М.М., Васильева О.С., Новиков Б.М., Усик Н.В. Церебропротекторное действие новых производных баклофена при судорожном повреждении мозга.// Вестник Волгоградской Медицинской Академии №8, г. Волгоград, 2002г., с.24-27

Бородкина Л.Е., Воронков А.В., Берестовицкая В.М., Зобачева М.М., Васильева О.С., Новиков Б.М., Усик Н.В. Сравнительная оценка церебропротекторной активности новых производных толибута на модели ЭКШ. // Научно-теоретический и практический журнал Психофармакология и биологическая наркология. №3-4, 2002г., с.366.

Воронков А.В, Бородкина Л.Е, Берестовицкая В.М., Зобачева М.М., Васильева О.С., Новиков Б.М., Усик Н.В., Багметов М.Н. Оценка противосудорожной активности новых производных толибута на модели МЭШ.// Научно-теоретический и практический журнал «Психофармакология и биологическая наркология», №3-4 2002, с.377.

Воронков А.В., Бородкина Л.Е., Берестовицкая В.М., Зобачева М.М., Васильева О.С., Новиков Б.М., Усик Н.В. Изучение антигипоксической активности новых производных ГАМК. // Материалы Конгресса "«Человек и лекарство», 2002г., с.596.

Бородкина Л.Е. Тюренков И.Н., Воронков А.В, Берестовицкая В.М., Зобачева М.М., Васильева О.С., Новиков Б.М., Усик Н.В. Изучение противосудорожной активности новых производных фепирона. // Материалы Конгресса "«Человек и лекарство»,2002г., с. 588.

Бородкина Л.Е. Тюренков И.Н., Воронков А.В, Берестовицкая В.М., Зобачева М.М., Васильева О.С., Новиков Б.М., Усик Н.В. Изучение антиамнестической активности новых производных фепирона. // Материалы Конгресса "«Человек и лекарство»,2002, с. 596.

Воронков А.В., Тюренков И.Н., Бородкина Л.Е., Берестовицкая В.М., Зобачева М.М., Васильева О.С., Новиков Б.М., Усик Н.В. Изучение антиамнестической активности новых производных толибута.// Материалы конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2002, с. 587-588.

Воронков А.В, Бородкина Л.Е. Поиск веществ с церебропротекторной активностью в ряду производных толибута.// Материалы 60-й юбилейной открытой итоговой научной конференции студентов и молодых ученых Волгоградской медицинской академии "Медицина в начале нового века: достижения и перспективы ", 23-26 апреля 2002г., Волгоград, 2002, с.111.

И.Н., Бородкина Л.Е., Воронков А.В., Багметов М.Н., Берестовицкая В.М., Васильева О.С., Новиков Б.М., Усик Н.В. Влияние новых производных фенибута на мнестическую функцию и ориентировочно-исследовательское поведение животных в условиях хронической алкоголизации.// Вестник Волгоградской Медицинской Академии №9, г. Волгоград, 2003, с.46-49

Бородкина Л.Е., Воронков А.В. Влияние нового производного толибута на двигательную и ориентировачно-исследовательскую активность животных после острого стресса.// Материалы Конгресса "«Человек и лекарство.»,2003, с.697 .

Воронков А.В., Бородкина Л.Е. Изучение антиамнестической активности нового производного толибута после острого стресса.// Материалы конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2003, с.698 .


загрузка...