Клинико-иммунологические варианты патологических состояний у новорожденных, родившихся у матерей с урогенитальной инфекцией (диагностика, прогнозирование, технологии ведения) (13.04.2009)

Автор: Бочарова Ирина Ивановна

0,00001 р1-P2,3,4,5,6=0,00001

Среди осложнений беременности у матерей с УГИ следует выделить угрозу прерывания, которая диагностировалась с частотой 41,2%-60,6%, статистически не различаясь в разных группах.

Возникновение таких осложнений в процессе родов, как дородовое излитие околоплодных вод, развитие хориоамнионита, а также длительность безводного промежутка более 10,5 час было статистически значимым для рождения детей с генерализованными и тяжелыми локализованными формами ВУИ (таблица 4).

Таблица 4. Осложнения течения родов у матерей с УГИ.

Группы, (n) Дородовое излитие вод, n, (%) Слабость родовой деятельн., n, (%) Хорио-амнионит, n, (%) Длительность безводного промежутка, час, Me, (P25-P75)

1 (58) 20 (34,5%) 25 (43,1%) 12 (20,7%) 10,5 (8,5-13,9)

2 (39) 4 (10,25%) 5 (12,8%) 0 7,12 (3,9-8,9)

3 (33) 1 (3,03%) 1 (3,03%) 0 6,58 (1,12-8,4)

4 (38) 6 (15,8%) 12 (31,6%) 0 8,2 (1,7-10,8)

5 (36) 2 (5,5%) 0 0 6,0 (2,5-8,2)

6 (114) 7 (6,1%) 3 (2,6%) 0 6,2 (3,3-9,0)

Достоверность Р1-P2,3,4,5,6=0,00001 Р1-P2,3,4,5,6=0,00001 P1-P2,3,4,5,6=0,00001 P1-P2,3,4,5,6=0,004

Таким образом, статистически значимыми критериями антенатального прогноза развития острой ВУИ у новорожденных, родившихся у матерей с УГИ являются: выявление УГИ в третьем триместре беременности, стадия острого или обострения хронического урогенитального процесса к моменту родов. Развитие тяжелых форм ВУИ у новорожденных можно прогнозировать при отсутствии этиотропной и (или) иммунокорригирующей терапии в комплексе лечения УГИ во время беременности, дородовом излитии околоплодных вод, длительности безводного промежутка более 10,5 часов, развитии хориоамнионита.

Особенности микробной контаминации новорожденных в зависимости от состояния их здоровья.

Частота выделения представителей аэробной микрофлоры в мазках со слизистой носоглотки, с кожи, из ануса у новорожденных выделенных 6 групп в момент рождения не имела статистически значимых различий и составила от 34,3% (4 группа) до 61,8% (1 группа), что подтвердило мнение других исследователей об ограниченной диагностической значимости этих возбудителей при ВУИ. Исследование видового состава аэробов выявило достоверную зависимость между тяжелыми формами ВУИ и выделением Klebsiella pneumonia со слизистой зева и ануса, которая определялась только у новорожденных 1 группы с частотой 9% (P1-P2,3,4,5,6= 0,00001).

Была установлена высокая частота контаминации представителями ИППП при тяжелых ВУИ: ВПГ-2-43,6%, ЦМВ-58,2%, хламидиями-41,8%, уреаплазмами-52,7%, микоплазмами-32,7% по сравнению с локализованными инфекционными процессами средней степени тяжести (частота выделения не превышала 36%) и новорожденными без симптомов острой ВУИ (частота выделения составила от 6,25% в 6 группе до 13,3% - в 3 группе).

Сочетанное выделение антигенов ВПГ-2 и ЦМВ из пуповинной крови новорожденных и одновременно из других локусов в момент рождения были характерным диагностическим и прогностическим критерием (р=0,003 и р=0,04) тяжелых форм ВУИ по сравнению с локальными среднетяжелыми формами. На основании выявляемости хламидий (51%) и уреаплазм (55,3%), а также антител класса М к этим возбудителям была доказана их этиологическая значимость в развитии внутриутробных пневмоний у 9 новорожденных.

Из всех локализованных инфекционных процессов средней степени тяжести лишь конъюнктивит достоверно чаще ассоциировался с наличием хламидий (р=0,007) и ВПГ-2 (р=0,04).

Влияние урогенитальной инфекции матери на становление иммунитета у новорожденного.

Анализ состояния иммунитета у новорожденных, родившихся у матерей с УГИ, в целом по группе по сравнению с детьми контрольной группы позволил выявить следующие особенности:

- статистически значимое повышение числа ранних предшественников Т- и В-лимфоцитов (CD38+), которые в среднем составили – Ме=57,2%(42,3%-75,1%) по сравнению с Ме=34,5% (23,5%-52,9%) у детей контрольной группы (р<0,05), незрелых Т-лимфоцитов (CD71+) – Ме=21,5% (12,0%-39,6%), и Ме=8,2% (5,0%-19,4%) соответственно (p<0,05);

- снижение числа Т-хелперов (CD4+) – Ме=0,315х10х9/л (0,15-0,56х10х9/л) по сравнению с контролем – Ме=1,2х10х9/л (0,42-1,9х10х9/л) (p<0,05); клеток-продуцентов ИЛ-2 (CD3+/CD3+IL2+) – Ме=12,0% (8,1%-16,9%), при контроле – Ме=28,6% (19,4%-35,2%) (p<0,05) при увеличении числа клеток, экспрессирующих рецепторы к ИЛ-2 (CD25+) – Ме=3,85% (1,5%-6,9%), при контроле – Ме=1,5% (0,3%-4,8%) (p<0,05);

- повышение уровней IgA – Ме=0,12 г/л (0-0,65г/л), при контроле - 0,02г/л (0-0,15г/л) (p<0,05), IgM – Ме=0,6г/л (0-0,8г/л), при контроле – Ме=0,12г/л (0-0,2г/л) (p<0,05) и увеличения продукции ИЛ-4 – Ме=41,6пкг/мл (21,2-59,0пкг/мл), при контроле – Ме=20,5пкг/мл (11,9-28,32пкг/мл) (p<0,05);

– уменьшение количества нейтрофилов – Ме=6,7х10х9/л (5,3-10,3х10х9/л), при контроле – Ме=11,4х10х9/л (7,8-14,2х10х9/л) (p<0,05) с увеличением числа их незрелых форм – Ме=13,5% (8,8%-20,0%), при контроле – Ме=6,6% (3,2%-10,4%) и снижением фагоцитарного числа – Ме= 2,6ч.м.т. (2,05-3,35ч.м.т.), при контроле – Ме=8,3 ч.м.т.(5,8-11,2 ч.м.т.) (p<0,05);

– уменьшение числа цитотоксических лимфоцитов (CD8+) – Ме= 0,17х10х9/л (0,05-0,26х10х9/л), при контроле – Ме=0,64х10х9/л (0,18-1,3х10х9\л) (p<0,05);

– повышение процента естественных киллеров (CD16+) – Ме=11,9% (5,8%-15,0%), при контроле – Ме=5,8% (2,8%-8,2%) (p<0,05);

Таким образом, УГИ матери во время беременности способствовала антигенной стимуляции иммунной системы новорожденного, приводя к активации клеточного и гуморального иммунитета с недостаточностью эффекторных механизмов иммунного ответа, что являлось одним из патогенетических механизмов развития инфекционно-воспалительных заболеваний в неонатальном периоде.

Клинико-иммунологические варианты патологических состояний в раннем неонатальном периоде у новорожденных матерей с УГИ.

На основании комплексной оценки анамнеза матерей, клинических данных и показателей иммунитета с использованием перцентильной шкалы основных иммунологических показателей у обследованных новорожденных были выделены следующие клинико-иммунологические варианты патологии в раннем неонатальном периоде.

У новорожденных 1 группы были выявлены два варианта иммунного реагирования.

1 вариант наблюдался у 30 новорожденных с генерализованными и тяжелыми локализованными формами ВУИ, которые родились у матерей с УГИ преимущественно хламидийной (93,3%), уреаплазменной (90%) и микоплазменной (56,7%) этиологии, которая была выявлена (60%) или обострялась (53,3%) в третьем триместре настоящей беременности, с сохранением к моменту родов симптомов острого воспаления в урогенитальной сфере (76,7%). Характерным ранним диагностическим симптомом ВУИ в этой группе было многоводие, которое выявлялось во время беременности в 43,3% случаев. Отличительной характеристикой особенностей УГИ у матерей при этом клинико-иммунологическом варианте ВУИ явилась низкая частота проведения этиотропной (26,7%) и интерферонкорригирующей (13,3%) терапии во время беременности.

Более половины (63,3%) детей родились в состоянии асфиксии средней степени тяжести, у остальных оценка состояния по шкале Апгар на первой минуте составила 7-8 баллов. В большинстве наблюдений (93,3%) массо-ростовые показатели новорожденных соответствовали средним значениям для конкретного гестационного возраста. У 26 новорожденных была диагностирована внутриутробная пневмония, с одинаковой частотой (по 1 случаю) – внутриутробный сепсис, менингоэнцефалит, гастроэнтероколит, генерализованная форма неонатального герпеса. Для этого варианта патологии была характерна ранняя манифестации клинических симптомов ВУИ (в первые часы жизни) с развитием инфекционного токсикоза, полиорганной недостаточности, тяжелого поражения ЦНС. В раннем неонатальном периоде умерли 2 ребенка от внутриутробной пневмонии и внутриутробного сепсиса.

Отличительными иммунологическими признаками у новорожденных явились: лейкоцитоз – Ме=22500х109/л (18400 х109/л -25600 х109/л) с лимфопенией – Ме=17% (12,0%-24,0%) и нейтрофилезом – Ме=78,0% (70,0%-85,0%) в 1-ые сутки жизни; снижение количества зрелых Т-лимфоцитов (CD3+) – Ме=25,3% (20,0%-37,5%) и Т-хелперов (CD4+) – Ме=18,9% (9,8%-26,2%), в раннем неонатальном периоде; значительное повышение в периферическом кровотоке в первую неделю жизни числа ранних предшественников Т- и В-лимфоцитов (CD38+) – Ме=70,4% (62,7%-80,5%), незрелых Т-лимфоцитов (CD71+) – Ме=19,35% (8,55%-29,85%), числа клеток, экспрессирующих рецепторы к ИЛ-2 (CD25+) – Ме=11,15% (7,2%-13,0%), что в сумме указывало на выраженную активацию клеточного иммунитета; активация фагоцитоза, выражающаяся в повышении числа нейтрофилов – Ме=78,0% (70,0%-85,0%) и CD14+кл. – Ме=8,3% (5,65%-10,95%), при нарушении процессов презентации антигена (снижение экспрессии HLADR антигена – Ме=3,25% (1,7%-5,15%) и снижении способности нейтрофилов к адгезии (CD11b+) – Ме=1,9% (1,05%-3,2%); активация гуморального звена иммунитета - повышение уровня IgM – Ме=1,2г/л (0,8г/л-1,8г/л) при снижении числа зрелых В-лимфоцитов (CD20+) – Ме=3,8% (2,0%-4,6%) и уровня IgG – Ме=6,6г/л (3,7г/л-8,0 г/л).

ИФС характеризовался повышением сывороточного ИФН (Ме=16 МЕ/мл) и способности лейкоцитов к продукции альфа-ИФН (Ме=128 МЕ/мл) при отсутствии способности лимфоцитов к выработке гамма-ИФН (Ме=3,9 МЕ/мл). Исследование концентрации цитокинов выявило циркуляцию ИЛ-8 в сыворотке крови в 71,5% случаев в количествах, превышающих 50 пкг/мл, а такие цитокины, как альфа-ИФН, ИЛ-1, ФНО-альфа и ИЛ-4 в сыворотке крови не определялись. Характерными особенностями продукции цитокинов являлись отсутствие способности лимфоцитов к продукции гамма-ИФН (Ме=2,9 пкг/мл) и ИЛ-4 (Ме=9,9 пкг/мл), высокая индуцированная продукция альфа-ИФН (Ме=1250,94 пкг/мл), снижение продукции ИЛ-6 (Ме=1036,09 пкг/мл), ИЛ-1 (Ме=94,9 пкг/мл), ФНО-альфа (Ме=185,6 пкг/мл).

Выявленный тип иммунного реагирования отличался значительной активацией фагоцитоза, клеточного и гуморального звеньев иммунитета на фоне выраженной незрелости иммунокомпетентных клеток, нарушении процессов презентации антигена, снижении способности к локализации инфекционного процесса, что в сочетании с нарушением продукции цитокинов, а также дефицитом материнских IgG могло приводить к существенному дефекту эффекторных звеньев иммунитета, прогрессированию инфекции и, в конечном счете, к гибели ребенка. Данный клинико-иммунологический вариант патологии новорожденных характеризовал течение наиболее тяжелых, генерализованных форм ВУИ предположительно на фоне позднего антенатального инфицирования.

2 вариант имел место у 28 новорожденных с тяжелыми локализованными формами ВУИ, матери которых имели, в основном, хронические неспецифические инфекционно-воспалительные заболевания в урогенитальной сфере (60,7%), обострявшиеся во время настоящей беременности (50%), однако к моменту родов симптомы острой УГИ имели место только у 10,7% матерей. Следует отметить, что такие возбудители как хламидии (50%), уреаплазмы (28,6%) и микоплазмы (14,3%) выделялись у беременных достоверно реже, чем в 1 варианте (р=0,006, р=0,00001, р=0,0012). Частота проведения этиотропной (46,4%) и интерферонкорригирующей (21,4%) терапии УГИ во время беременности была несколько выше, чем в предыдущем варианте, однако эти различия не были достоверными (р=0,14, р=0,42). При этом клинико-иммунологическом варианте ВУИ с высокой частотой отмечались такие осложнения интранатального периода, как: дородовое излитие околоплодных вод (57,1%), слабость родовой деятельности (85,7%), развитие хориоамнионита (42,85%), острая гипоксия плода (53,6%). Показатели физического развития у всех новорожденных соответствовали средним значениям для конкретного гестационного возраста. Подавляющее большинство новорожденных (92,8%) родились в состоянии асфиксии, у 64,3% детей имела место аспирация околоплодных вод, что в сумме с тяжестью асфиксии потребовало проведения реанимационных и лечебных мероприятий уже с момента рождения. Среди нозологических форм ВУИ у новорожденных также как при первом варианте преобладали внутриутробные пневмонии (23 ребенка), в 3 случаях был диагностирован гастроэнтероколит, в 2 – интранатальная ЦМВИ. Сроки клинической манифестации ВУИ составляли от 15 до 60 часов после рождения ребенка, летальных исходов не отмечалось.

Состояние иммунитета у новорожденных при 2 клинико-иммунологическом варианте ВУИ характеризовалось: лейкопенией – Ме=8200х109/л (4400х109/л -9600х109/л) в первые сутки жизни, снижением числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3+) – Ме=30,70% (24,0%-37,5%) в раннем неонатальном периоде; тенденцией к повышению уровня IgM – Ме=0,6 г/л (0,3г/л-1,0г/л) при низком процентном содержании зрелых В-лимфоцитов (CD20+) – Ме=2,0% (1,1%-3,85%) и среднепопуляционном уровне IgG в первые сутки жизни; снижением количества CD14+кл. – Ме=0,2% (0,1%-1,45%) в первые сутки жизни с нарушением фагоцитарной функции (уменьшение процента клеток, участвующих в фагоцитозе – Ме=19,5% (12,0%-28,0%) и фагоцитарного числа – Ме=1,9 ч.м.т. (1,35-2,2 ч.м.т.) в раннем неонатальном периоде. В отличие от предыдущего варианта уровень незрелых иммунокомпетентных клеток и маркеров активации иммунитета не превышали 75 центиля. Повышения ИФН в сыворотке не отмечалось (Ме=4,0 МЕ/мл), способность лейкоцитов к продукции альфа-ИФН не отличалась от нормативных значений (Ме=48 МЕ\мл), а способность лимфоцитов к продукции гамма-ИФН была несколько выше, чем при 1 клинико-иммунологическом варианте (Ме=6 МЕ\мл). В отличие от предыдущего варианта в сыворотке крови определялись циркулирующие ИЛ-1 и ФНО-альфа, а уровень ИЛ-8 не превышал 50 пкг/мл. В целом индуцированная продукция провоспалительных цитокинов была несколько выше, чем при 1 варианте и составляла по гамма-ИФН – Ме=6,9 пкг/мл, по ИЛ-1 – Ме=113,82 пкг/мл, по ИЛ-6 – Ме=1548,4 пкг/мл, по ФНО-альфа - 326,71 пкг/мл, индуцированная продукция ИЛ-4 была ниже порогового уровня используемых тест-систем (Ме=9,9 пкг/мл), что в целом иллюстрировало преобладание провоспалительного иммунного ответа в этой подгруппе новорожденных.

По нашему мнению, данный тип иммунного реагирования был характерен для таких форм течения заболевания, которые возникали в результате аспирации и заглатывания околоплодных вод на фоне интранатальных осложнений, что приводило в конце первых суток жизни к развитию аспирационных пневмоний, что больше свидетельствует об интранатальном инфицировании и подтверждается высокой частотой осложнений в родах, более поздними сроками манифестации ВУИ в раннем неонатальном периоде, отсутствием генерализованных форм инфекции и летальных исходов. Выявленные изменения в иммунограмме характеризовались отсутствием внутриутробной антигенной стимуляции, повышенным потреблением фагоцитов из кровеносного русла, преобладанием провоспалительного иммунного ответа, который в связи с дефектами фагоцитоза на фоне высоких доз антигена был неэффективным, что приводило к клинической манифестации пневмоний на фоне перенесенной асфиксии и аспирации околоплодных вод у новорожденных данной подгруппы.

Во 2 клинической группе этиологическая структура УГИ, сроки ее выявления и выраженность симптомов острого воспаления в урогенитальной сфере к моменту родов у матерей достоверно не отличалась от таковой при 1-ом клинико-иммунологическом варианте патологии. Однако в большинстве случаев беременным проводилась этиотропная (74,4%) и иммунокорририрующая (61,5%) терапия УГИ, которая позволила избежать манифестации ВУИ в тяжелой форме у новорожденного.

У подавляющего большинства новорожденных 2 группы массо-ростовые показатели соответствовали средним для конкретного гестационного возраста, ЗВУР 1 степени имела место у 10,25% детей, с такой же частотой при рождении диагностировалась асфиксия средней степени тяжести. Локализованные внутриутробные инфекционные процессы средней степени тяжести у новорожденных были представлены: врожденным везикулопустулезом (35,9%), конъюнктивитом (41%), ринитом (10,25%), вульвовагинитом (7,7%), омфалитом (5,1%), кандидозом слизистой полости рта (5,1%), в 2 случаях имело место сочетание ринита и конъюнктивита. Частота постнатальной инфекции в возрасте до 1 месяца составила 22,85%.


загрузка...