СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ПРОГРАММ ХИМИОТЕРАПИИ РАЗЛИЧНОЙ ИНТЕНСИВНОСТИ В ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА У ДЕТЕЙ (13.02.2012)

Автор: Бойченко Эльмира Госмановна

БОЙЧЕНКО Эльмира Госмановна

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ПРОГРАММ ХИМИОТЕРАПИИ РАЗЛИЧНОЙ ИНТЕНСИВНОСТИ В ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА У ДЕТЕЙ

14.01.08 – педиатрия

14.01.21 – гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва 2011

Работа выполнена в ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Минздравсоцразвития России

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Карачунский Александр Исаакович

доктор медицинских наук, профессор Белогурова Маргарита Борисовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Финогенова Наталья Анатольевна

доктор медицинских наук, профессор Маякова Светлана Александровна

доктор медицинских наук, профессор Бессмельцев Станислав Семенович

Ведущее учреждение:

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится «____»_____________2012 г. в ____ часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.050.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздравсоцразвития России (117198, Москва, улица Саморы Машела, д.1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан «____»_____________2011 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор В.М.Чернов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Проблема развития терапевтической стратегии острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), наиболее частой патологии в структуре опухолевых заболеваний детского возраста (Кисляк Н.С., 1966; Кошель И.В., 1971; Махонова Л.А., 1973; Алексеев Н.А., Воронцов И.М., 1979; Курмашов В.И., 1981; Румянцев А.Г., 1983; Маякова С.А., 1986), по-прежнему, остается важной. Исторически основным путем оптимизации терапии ОЛЛ у детей была постепенная интенсификация программ химиотерапии (ХТ). Благодаря разработке и внедрению программы «тотальной терапии» (Pinkel D. и Aur Rh.J.A., 1971) группе специалистов детского исследовательского госпиталя St. Jude (SJRCH, г. Мемфис, США) к 1979 г. удалось достичь 50-процентного результата выживаемости у детей с ОЛЛ (Bleyer W.A., 1978; Nesbit M.E. et al., 1982; Pinkel D., 1983, Pui C.-H. et al.,1984; Miller D.R., 1989; Rivera G.K. et al., 1991).

В 1970 г. руководитель отделения гематологии детской клиники Свободного Университета г. Западный Берлин профессор Riеhm H.J. выдвинул гипотезу о том, что для максимального уничтожения опухолевых клеток необходима интенсивная программа лечения ОЛЛ наряду с развитием методов сопроводительной терапии и специальной организацией работы в клинике, в результате которого был создан Берлинский протокол. Анализ данного исследования показал, что идея интенсификации индукции ремиссии оказалась успешной, и 5-летняя бессобытийная выживаемость (EFS) составила 55 ± 6%. Полученные результаты привели к созданию кооперативного исследования ALL-BFM, которое организовали университетские клиники Западного Берлина (Riеhm H.J.), Мюнстера (Schellong G.) и Франкфурта-на-Майне (Kornhuber B.). Благодаря исследованиям группы BFM, выживаемость детей с ОЛЛ к началу 80-х годов ХХ века превысила 70% (Riehm H., Gadner H., Henze G., 1983).

В 1980 году в Германии (Winkler K., Janka-Schaub G.) была создана вторая исследовательская кооперативная группа для лечения детской лимфобластной лейкемии (COALL Гамбург). Главной идеей исследования было постепенное наращивание интенсивности химиотерапии во избежание чрезмерной токсичности: L-аспарагиназа (L-asp) была исключена из индукции и перенесена на более безопасные этапы лечения; в ходе консолидации вместо высокодозного МТХ (5 г/м2) использовались ротирующиеся комбинации цитостатических препаратов, включавшие МТХ в промежуточно-высокой дозе (1 г/м2), L-asp и цитарабин в высоких дозах. Несмотря на существенные различия в фазе интенсивной химиотерапии, результаты лечения по обоим протоколам оказались идентичными.

Определение биологической гетерогенности ОЛЛ, введение системы прогностических факторов и разработка дифференцированных программ терапии для больных разных групп риска, исследования в области фармакокинетики различных цитостатических препаратов и интенсивное развитие сопроводительной терапии обусловили дальнейший прогресс в лечении ОЛЛ и превратили это ранее фатальное заболевание в принципиально излечимое (Schrappe M., Reiter A., Moricke A., 2000). Благодаря стратегии «риск-адаптированной» терапии число детей, выздоравливающих от ОЛЛ, удалось довести до 75% (Poplack D., 1993; Pui C.-Н., 1994).

Несмотря на продолжительную историю существования американских и западно-европейских кооперативных групп, многие элементы высокодозной химиотерапии, основанные на гипотезе кинетики опухолевой клетки и лекарственной резистентности (Goldie J.H., Coldman A.J., 1982), были введены эмпирически и не подтверждены контролируемыми клиническими исследованиями. Помимо этого, часто использовались сразу несколько терапевтических элементов, значение которых оценить не представлялось возможным. Несмотря на отсутствие полноценных рандомизированных исследований, которые бы напрямую доказывали преимущества интенсивной химиотерапии, в условиях инфраструктуры онкогематологических отделений Америки и Западно Европы программы ИХТ позволяли получать превосходные результаты.

В России к началу 90-х годов ХХ века не существовало программного лечения ОЛЛ. По данным ведущих клиник бывшего Советского Союза, общая 5-летняя выживаемость больных не превышала 20%, а 10-летняя – 7%; при этом показатель летальности от осложнений терапии достигал 15% (Махонова Л.А., 1973; Алексеев Н.А., Воронцов И.М., 1979; Курмашов В.И., 1981; Румянцев А.Г., 1983; Кошель И.В., 1985; Маякова С.А., 1986; Кисляк Н.С., 1989).

С целью улучшения результатов лечения ОЛЛ у детей с 1991 г. во многих российских центрах детской гематологии/онкологии началось внедрение западных протоколов (Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., 1991, 1994) и, в первую очередь, протокола ALL-BFM 90. В Санкт-Петербурге, в результате сотрудничества с Гамбургской университетской клиникой, в 1992 году был внедрен протокол COALL-92. В связи с отсутствием опыта проведения интенсивной химиотерапии для использования в условиях российских клиник в оригинальные лечебные планы обоих протоколов были внесены модификации, направленные на снижение токсичности. Тем не менее, проведение интенсивной химиотерапии неизбежно сопровождалось высокой токсичностью, которая влияла на показатели выживаемости (Карачунский А.И., von Stackelberg A., Мякова Н.В., 1995, 2007; Бойченко Э.Г., Лившиц М.С., 2003, 2005).

Учитывая ожидаемую токсичность интенсивной ХТ, в 1991 году под руководством профессора Henze G., была создана первая российская программа ОЛЛ-Москва-Берлин 91. Данный протокол был разработан на основе опыта ведущих кооперативных исследовательских групп по проблемам лечения ОЛЛ у детей (BFM, DCLSG и DFCI) и использовал те терапевтические элементы, эффективность которых была доказана в рандомизированных исследованиях и которые позволили отказаться от применения высокодозной химиотерапии.

Таким образом, с 1991 г. в детских онкогематологических клиниках Москвы и Санкт-Петербурга применялись режимы химиотерапии ОЛЛ различной интенсивности, а именно: программы интенсивной химиотерапии (ALL-BFM 90m, PECO-92 и СOALL-Санкт-Петербург 92) и неинтенсивные протоколы группы Москва-Берлин.

В результате этого за последние 15 лет был накоплен большой опыт применения химиотерапии детской лейкемии различной интенсивности. Мы решили объединить больных из Москвы и Санкт-Петербурга в единую базу данных для детальной сравнительной оценки различных режимов химиотерапии, сопоставления высокодозной ХТ с продленной низкодозной терапией и проведения эффективного мультифакторного анализа. Наши данные позволили установить оптимальную стратегию программной терапии ОЛЛ у детей в России и определить пути снижения токсичности ХТ без ущерба для конечных результатов лечения.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения ОЛЛ у детей путем выбора оптимальной концепции терапии на основании сравнительного анализа долгосрочных результатов применения 5 различных протоколов химиотерапии в России.

Задачи исследования

Провести сравнительный анализ инициальных характеристик пациентов, получивших лечение по разным программам химиотерапии.

Сравнить результаты терапии и провести анализ выживаемости по протоколам ALL-BFM 90m (BFM), ALL-MB 91 (MB 91), ALL-MB 2002 (MB 2002), РЕСО-92 (РЕСО) и COALL-Санкт-Петербург 92 (COALL) в Москве и Санкт-Петербурге.


загрузка...