Когнитивные нарушения при цереброваскулярной болезни (патогенез, клиника, дифференциальная диагностика) (11.10.2010)

Автор: Емелин Андрей Юрьевич

Таким образом, изменения перфузии в соответствующих структурах головного мозга могут рассматриваться как возможные маркеры прогрессирования когнитивных нарушений. Так как для постинсультного варианта не выявлено достоверных различий в выраженности перфузионных нарушений в зависимости от тяжести когнитивного дефицита, можно предположить, что прогрессирование цереброваскулярной патологии в меньшей степени оказывает влияние на состояние когнитивной сферы, чем наличие атрофических изменений. Что касается субкортикального варианта, то по мере прогрессирования цереброваскулярного заболевания присоединяется нарушение перфузии в глубоких и корковых отделах головного мозга, определяющее в конечном итоге тяжесть когнитивного дефицита. Нарушения перфузии в подкорковых структурах можно рассматривать как ранний и достаточно специфичный маркер возможного развития когнитивных расстройств при субкортикальной ишемической энцефалопатии.

Результаты ОФЭКТ с [99mТс]–ГМПАО у пациентов с альцгеймеровским и смешанным вариантами когнитивных нарушений

Нарушения перфузии при когнитивных нарушениях альцгеймеровского и смешанного вариантов носили более однородный характер. При альцгеймеровском варианте типичными паттернами перфузионных нарушений являлись: билатеральное снижение перфузии теменной и височной коры; диффузное снижение перфузии корковых отделов полушарий мозга. Смешанный вариант характеризовался билатеральным снижением перфузии теменной и височной коры в сочетании с множественными мелкоочаговыми асимметричными зонами гипоперфузии в корковых и подкорковых отделах, особенно в проекции базальных ганглиев.

При альцгеймеровском варианте показатели снижения перфузии в теменных и медиобазальных отделах височных долей в среднем составили соответственно 5,2+0,7 и 5,7+0,7 баллов, что являлось максимальным значением среди всех вариантов (p<0,001). У пациентов со смешанным вариантом снижение перфузии в теменных и медиобазальных отделах височных долей составило соответственно 4,8+0,5 и 4,8+0,4 баллов, что было меньше, чем при альцгеймеровском варианте, но значительно превышало показатели при субкортикальном и постинсультном вариантах (p<0,01 и p<0,001). Кроме того, у пациентов со смешанным вариантом отчетливо была снижена перфузия в коре и глубоких отделах лобных долей, соответственно 2,1+0,3 и 4,3+0,6 баллов. Эти показатели значительно превышали не только аналогичные показатели у пациентов с патологией альцгеймеровского типа (p<0,05), но и показатели у пациентов с сосудистыми вариантами.

Выраженность перфузионных нарушений была выше у пациентов с более тяжелым когнитивным дефицитом. У пациентов с легкой деменцией альцгеймеровского типа гипоперфузия в теменной и височной коре составила соответственно 4,5+1,0 и 4,0+1,6 балла, у пациентов с умеренной деменцией – 5,0+1,7 и 6,3+1,0 балла, с тяжелой деменцией – 5,8+1,1 и 6,6+0,9 баллов. У пациентов с альцгеймеровским вариантом была выявлена обратная корреляционная связь между нарушением перфузии и выраженностью структурных изменений лишь в отношении нескольких атрофических параметров, что позволяет говорить о вторичном характере перфузионных нарушений при нейродегенеративной патологии.

У пациентов со смешанным вариантом уже на стадии легкой деменции определялись выраженные нарушения перфузии в различных отделах коры и в подкорковых структурах. Особенно значимые изменения перфузии имели место в теменной, височной коре и в глубоких отделах лобных долей. По мере прогрессирования когнитивного дефицита, наиболее существенно нарушения перфузии нарастали в лобной коре (p<0,05), теменной коре, в области хвостатых ядер и таламусов. Нарушения перфузии в коре головного мозга в большей степени коррелировали с выраженностью атрофии в соответствующих областях, в то время как нарушения перфузии в глубоких отделах лобных долей и в области подкорковых структур – с субкортикальным лейкоареозом теменной локализации и лакунами в белом веществе.

Дисперсионный анализ показал, что наиболее информативными ОФЭКТ–признаками являлись: выраженность нарушений перфузии в медиобазальных отделах височных долей, в теменных долях, в проекции таламусов, базальных ганглиев. В дискриминантной модели самими информативными для дифференциальной диагностики оказались гипоперфузия в медиобазальных отделах височных долей и базальных ганглиев (критерий F=8,87; p<0,001). Диагностическая эффективность полученной модели составила 64,4%.

Результаты ПЭТ с 18F–ФДГ у пациентов с сосудистыми вариантами когнитивных нарушений

У пациентов с постинсультным вариантом во всех случаях определялся один или несколько обширных участков резкого снижения метаболизма, соответствующих зонам структурных изменений. Как правило, по периметру зоны дополнительно определялась область гипометаболизма. При таламическом инфаркте дополнительно наблюдались билатеральный гипометаболизм передних отделов поясной извилины, дорзолатеральной префронтальной коры, а также несколько участков гипометаболизма в теменной коре гомолатерально; при медиобазальной локализации очага – гипометаболизм смежных подкорковых областей, а также диффузный гипометаболизм коры полушарий.

Пациенты с субкортикальным вариантом имели паттерны метаболических нарушений, включающие сочетание множественных асимметричных участков гипометаболизма в подкорковых, корковых областях, поясной извилине, которые можно было охарактеризовать как «пятнистые» или «мозаичные».

Наиболее выраженные нарушения метаболизма определялись в орбитофронтальной коре, в то время как у пациентов с постинсультным вариантом преимущественно в теменной и височной коре (рис.4).

Рис. 4. Средние значения выраженности метаболических нарушений (в баллах) в долях головного мозга при различных вариантах когнитивных нарушений

Нарушения метаболизма в орбитофронтальной коре при субкортикальном варианте, на наш взгляд, носили вторичный характер, вследствие повреждения подкорково–корковых связей, что подтверждалось выраженным нарушением метаболизма в подкорковых структурах – в проекции базальных ганглиев снижение метаболизма составило 3,3+0,5 балла, в проекции таламусов 2,7+0,4 балла. При постинсультном варианте эти же показатели составили соответственно 1,4+0,4 и 1,3+0,5 баллов (p<0,01). Также в пользу феномена разобщения может свидетельствовать снижение метаболизма в передних отделах поясной извилины (1,9+0,3 баллов при субкортикальном варианте и 0,9+0,3 баллов – при постинсультном варианте (p<0,05).

У пациентов с постинсультным вариантом установлены прямые корреляционные связи между выраженностью метаболических нарушений в подкорковых структурах и структурными изменениями ткани головного мозга. Кроме того, нарушения метаболизма в задних отделах поясной извилины коррелировали с выраженностью атрофии в височных долях (?=0,88; p<0,01) и с общим показателем конвекситальной атрофии (?=0,88; p<0,01). При субкортикальном варианте нарушения метаболизма преимущественно коррелировали с патологическими изменениями белого вещества и выраженностью лакунарного повреждения. Гипометаболизм в височных долях головного мозга имел прямую корреляционную связь с выраженностью перивентрикулярного (?=0,52; p<0,05) и субкортикального лейкоареоза (?=0,52; p<0,05). Нарушения метаболизма в орбитофронтальной коре были связаны с выраженностью лакунарного повреждения (?=0,53; p<0,05).

При субкортикальном варианте снижение метаболизма имело связь с выраженностью когнитивного дефицита, в то время как при постинсультном варианте эта связь прослеживалась в меньшей степени. При субкортикальном варианте отмечалось отчетливое прогрессирование метаболических нарушений в орбитофронтальной и префронтальной коре, базальных ганглиях, таламусах, передних и задних отделах поясной извилины. У пациентов с УКН снижение метаболизма в орбитофронтальной коре составило 2,3+0,7 балла, у пациентов с легкой деменцией 3,9+0,4 балла, у пациентов с умеренной деменцией 4,0+0,7 балла; в проекции базальных ганглиев соответственно 1,3+0,3, 3,9+0,5 (p<0,05) и 4,5+1,0 балла; в проекции таламусов 0,8+0,5, 3,0+0,2 (p<0,001) и 4,0+0,4 балла. При постинсультном варианте ухудшение метаболизма в основном отмечалось в теменной и височной коре, а также в проекции гиппокампов, что могло отражать не столько прогрессирование цереброваскулярного процесса, сколько влияние сопутствующей нейродегенеративной патологии.

Результаты ПЭТ с 18F–ФДГ у пациентов с альцгеймеровским и смешанным вариантами когнитивных нарушений

ПЭТ в диагностике пациентов с когнитивными нарушениями альцгеймеровского типа в целом обладала большей информативностью в сравнении с ОФЭКТ. Паттерн метаболических нарушений при альцгеймеровском варианте был, главным образом, представлен билатеральным снижением метаболизма в теменной и височной коре, в том числе в гиппокампе, или диффузным снижением коркового метаболизма. При смешанном варианте наблюдались: билатеральное снижение метаболизма теменной и височной коры в сочетании с гипометаболизмом лобной коры и множественными мелкоочаговыми асимметричными зонами гипометаболизма в подкорковых отделах, диффузное снижение метаболизма в коре больших полушарий в сочетании с гипометаболизмом в подкорковых образованиях.

Таким образом, общим для всех пациентов с альцгеймеровским и смешанным вариантами было наличие симметричного билатерального гипометаболизма в теменной и височной коре различной степени выраженности, а также выраженное снижение метаболизма в области гиппокампов, что отличало их от пациентов с сосудистыми когнитивными нарушениями. При смешанном варианте имелось снижение метаболизма также в лобной коре, особенно в орбитофронтальных отделах, и в подкорковых образованиях. Гипометаболизм в орбитофронтальной коре составил в среднем 3,6+0,5 балла (при альцгеймеровском варианте – 1,4+0,5 баллов, p<0,01), что даже несколько превышало аналогичный показатель у пациентов с субкортикальным вариантом (3,5+0,4 баллов). Наиболее интересным оказалось снижение метаболизма во всех отделах поясной извилины при смешанном варианте, чего не наблюдалось при других вариантах. Снижение метаболизма в задних отделах составило 3,0+0,3 баллов, в передних отделах – 2,8+0,3 баллов, в средних отделах – 1,9+0,2 баллов (p<0,01 при сравнении с постинсультным и субкортикальным вариантами). Таким образом, комбинированное снижение метаболизма во всех отделах поясной извилины можно использовать в качестве маркера смешанного варианта.

У пациентов с альцгеймеровским вариантом были выявлены связи метаболических нарушений со структурными изменениями, и что особенно важно, с выраженностью лейкоареоза. Гипометаболизм в проекции гиппокампов коррелировал с выраженностью перивентрикулярного (?=0,57; p<0,05) и субкортикального лейкоареоза (?=0,58; p<0,05); гипометаболизм в задних отделах поясной извилины – с суммарным показателем перивентрикулярного и субкортикального лейкоареоза (?=0,69; p<0,01). Метаболические нарушения в коре головного мозга в большей степени коррелировали с выраженностью атрофических изменений. Таким образом, результаты, полученные с помощью ПЭТ, позволили подтвердить влияние сосудистого фактора на течение нейродегенеративного процесса.

Выраженность нарушений метаболизма была выше у пациентов с более тяжелыми когнитивными расстройствами, хотя достоверных различий выявить не удалось. Возможно, это обусловлено тем, что отчетливые нарушения метаболизма появляются уже на ранних этапах формирования когнитивного дефицита. Учитывая данное обстоятельство, можно рассматривать ПЭТ как метод ранней диагностики когнитивных нарушений альцгеймеровского типа. На начальных этапах БА отмечалось снижение метаболизма теменной, височной коры, задних отделов поясной извилины и особенно медиобазальных отделов височных долей. Прогрессирование метаболических нарушений, в основном, наблюдалось в лобной, теменной и височной коре, при менее выраженной отрицательной динамике в других структурах.

При смешанном варианте наблюдалось более равномерное снижение метаболизма на этапе легкой деменции в лобной, теменной и височной коре, медиобазальных отделах височной коры, передних и задних отделах поясной извилины. В дальнейшем прогрессирование гипометаболизма наблюдалось в лобной коре, особенно в префронтальных отделах, височной коре и подкорковых структурах.

Дисперсионный анализ показал, что наиболее информативными ПЭТ–признаками являлись: нарушения метаболизма в области гиппокампов, в височных долях, в проекции таламусов, в теменных долях, в области базальных ганглиев. Самыми информативными для дифференциальной диагностики инциденталами в полученной модели оказались гипометаболизм в области гиппокампов и в области таламусов (критерий F=9,31; p<0,001). Диагностическая эффективность полученной модели составила 78,7%. Одновременное включение в дискриминантный анализ результатов структурной и функциональной нейровизуализации позволило повысить чувствительность модели до 82,6%.

Результаты патоморфологического обследования

У умерших с СД макроскопические изменения артерий были представлены утолщением стенки и значительным расширением их просвета при отсутствии атеросклеротических бляшек. В группе с БА сосуды были тонкими, спадающимися, в их стенках обнаруживались единичные очаги фиброзного уплотнения. При микроскопическом исследовании выделено три варианта церебральной дегенеративно–дилатационной артериопатии. При первом варианте просвет сосуда был значительно расширен, мышечная оболочка была истончена и в некоторых участках фактически отсутствовала. При втором варианте толщина диффузной гиперплазии интимы и мышечной оболочки были примерно равны, просвет сосуда был расширен. В мышечной оболочке имели место дистрофические изменения гладкомышечных клеток. Третий вариант был представлен очаговой гиперплазией соединительной ткани интимы, без дистрофических изменений в участках с атрофией мышечной оболочки. Первый вариант имел место в 4,7% наблюдений при ДЭ и в 38% при БА, второй – соответственно в 20,1 и в 52%, третий – в 75,2 и 10%.

Состояние микроциркуляторного русла различалось в зависимости от нозологии деменции. Более отчетливые изменения наблюдались при цереброваскулярной патологии. Так, при ДЭ в цитоплазме эндотелиоцитов встречались крупные липидные включения, иногда окруженные инвагинациями ядра, имевшего при этом «лопастной» вид. Ядра эндотелиоцитов и перицитов имели типичную структуру кариоплазмы, и только в некоторых из них хроматин был представлен либо узкой плотной полоской вдоль кариолеммы, либо грубыми диффузными гетерохроматиновыми скоплениями в кариоплазме. При СД, кроме того в перицитах выявлялись признаки апоптоза.

Толщина коры по данным посмертной МРТ в контроле составила 4,0±0.06 мм, в группе с деменцией альцгеймеровского типа 2.2±0.05–3.2±0.08 мм, в группе с ДЭ 2.5±0.06– 3.4±0.07 мм. Плотность нейронов в коре в контрольной группе составила 23–25 клеток в поле зрения. При ДЭ число нейронов варьировало в широких пределах от 11,8±0,9 до 39±2,7, при БА – от 13,7+1,1 до 17,9+2,3. При БА основной процент клеток составили нейроны, имевшие характерную структуру ядра и цитоплазмы. Это были клетки с очень крупным светлым, практически прозрачным ядром, занимавшим более половины цитоплазмы, в котором хроматин был четко выражен и образовывал глыбки или полоски (гетерохроматин). Вещество Ниссля в цитоплазме практически не определялось, но обнаруживалось большое количество липофусцина. При электронно–микроскопическом исследовании ядра нейронов имели не совсем типичный рисунок хроматина в кариоплазме, который образовывал крупные гетерохроматиновые скопления, диффузно распределенные по всей кариоплазме. Так как эти нейроны были характерны для умерших с БА, мы их условно обозначили «нейронами деменции альцгеймеровского типа». Морфометрия коры показала, что у умерших с БА нейроны без липофусцина составили 70–82%, а с липофусцином – 11–23%. У умерших с СД эти же нейроны составляли от 17,7 до 47,5% всех клеток. Иммуногистохимическое исследование показало, что эти нейроны дают положительную реакцию с геном онкосупрессором (Р–53), контролирующим состояние ДНК в клетке и запускающим программу клеточной гибели (апоптоза). Кроме того, во многих нейронах на мембране клеток определялись Fas–рецепторы, отвечающие за запуск апоптоза. Также резко положительной была реакция с белком Bcl, который блокирует ген–онкосупрессор Р–53 и тем самым ингибирует процессы апоптоза.

При БА также обнаружены патоморфологические маркеры в виде сенильных бляшек, представленных волокнами ?–амилоида. Отложения амилоида обнаруживались как в межклеточном пространстве, так и внутри нейронов и были представлены не только сформировавшимися сенильными бляшками, но и диффузными скоплениями амилоидных нитей. Использование окраски на амилоид (Конго–красный) позволило выявить более мелкие бляшки и, кроме того, – отложения амилоида в стенках сосудов и в нейропиле. В некоторых олигодендроцитах коры головного мозга при электронно-микроскопическом исследовании также наблюдались фрагменты будущих как волокнистых, так и диффузных бляшек. У всех умерших с БА обнаружены патологические изменения структуры синапсов.

При микроскопическом исследовании белого вещества были выделены три типа изменений, формирующих МРТ–картину лейкоареоза: 1) очаговые скопления криблюр, расположенные в белом веществе без признаков демиелинизации; 2) диффузная демиелинизация и разрежение нейропиля без микрополостных образований; 3) очаговые скопления криблюр на фоне умеренно выраженной демиелинизации аксонов и разрежения нейропиля.

При электронной микроскопии изменения миелина в областях лейкоареоза также были неоднородными. Наблюдались волокна с «пушистым» (очень рыхлым) миелином, гомогенизация слоев миелина, слипание ламелл, уплотнение липидного слоя. В других миелиновых волокнах были видны крупные липидные капли, являющиеся, скорее всего, конечным продуктом распада миелина. Как правило, имело место сочетание миелинопатии и аксонопатии.

При МР–томографии также можно было выделить более мелкие очаговые изменения белого вещества, в которых при световой микроскопии наблюдалось значительное разрежение нейропиля. Подсчет клеток глии показал, что их количество уменьшалось в два–три раза, также уменьшалось и количество миелиновых волокон. В неизмененном по данным посмертной МРТ белом веществе определялось повышение значений интенсивности МР–сигнала в сравнении с контролем. При микроскопическом изучении было выявлено разрежение нейропиля различной степени выраженности, что в большинстве случаев совпадало с повышением интенсивности МР–сигнала.

При электронно–микроскопическом исследовании у пациентов с СД миелиновые волокна в основной своей массе имели выраженные признаки миелино– и аксонопатии. Миелиновые оболочки были истончены, либо разволокнены и слабо осмиофильны. Аксонопатия проявлялась полной прозрачностью, либо разрежением содержимого осевого цилиндра. Трофические олигодендроциты были, как правило, дистрофически изменены по светлому типу, в некоторых из них ядро было изменено по типу апоптоза, но гораздо чаще картины апоптоза были видны в миелинобразующих олигодендроцитах. При БА миелиновые волокна имели менее выраженные признаки миелино– и аксонопатии по сравнению с цереброваскулярной патологией.

Таким образом, результаты проведенного комплексного исследования свидетельствуют о том, что нозологическая диагностика когнитивных нарушений представляет собой сложный многоэтапный процесс, включающий наряду с оценкой клинических и нейропсихологических особенностей когнитивного дефицита, применение современных методов структурной и функциональной нейровизуализации. Включение в диагностический алгоритм ОФЭКТ и ПЭТ позволяет с более высокой чувствительностью и специфичностью проводить дифференциальный диагноз различных вариантов когнитивных нарушений, в том числе при сочетании сосудистой и нейродегенеративной патологии.

Сосудистые когнитивные нарушения представляют собой гетерогенные расстройства когнитивных функций, отличающиеся по этиологии, патогенезу, клиническим, нейропсихологическим и нейровизуализационным проявлениям. Наличие синдрома когнитивных нарушений различной степени выраженности является облигатным признаком цереброваскулярного заболевания.

Наиболее значимыми факторами, определяющими выраженность когнитивных нарушений, являются пожилой возраст, низкий уровень образования и наличие патологической изоформы гена АПОЕ. При субкортикальной артериолосклеротической энцефалопатии наличие патологической изоформы гена АПОЕ имеет прямую, статистически значимую корреляционную связь с выраженностью когнитивного дефицита.

Комплексный подход, включающий наряду с оценкой клинических и нейропсихологических симптомов цереброваскулярного заболевания, изучение структурных и функциональных изменений головного мозга, является наиболее достоверным способом диагностики нозологической принадлежности когнитивных нарушений.

При использовании клинических и нейропсихологических критериев установления сосудистой этиологии когнитивных нарушений наибольшее значение имеет выявление очаговых симптомов, этиопатогенетически связанных с когнитивным дефицитом, и анализ профиля нейропсихологических нарушений. Выраженность дизрегуляторных и нейродинамических нарушений коррелирует с наличием псевдобульбарного синдрома, диспраксией ходьбы, нейрогенными расстройствами функции тазовых органов.

Ядро нейропсихологической картины у пациентов с сосудистыми когнитивными расстройствами составляют нейродинамические, дизрегуляторные и зрительно–пространственные нарушения. Ведущим механизмом формирования когнитивных нарушений при основных вариантах цереброваскулярной патологии является механизм «подкорково–коркового разобщения» вследствие структурного и функционального повреждения проекционных связей.

Наибольшей диагностической значимостью для верификации сосудистого генеза когнитивных нарушений при использовании магнитно–резонансной томографии обладает сочетание перивентрикулярного и субкортикального лейкоареоза, локализованного в лобных и теменных долях, с лакунами в глубинных отделах серого и белого вещества головного мозга и конвекситальной атрофией. Выраженность атрофических изменений связана с нарушением памяти, внимания, глобальным нарушением когнитивных функций. Перивентрикулярный лейкоареоз обуславливает нарушение регуляторных функций, а субкортикальный лейкоареоз и лакуны – нарушение регуляторных функций и памяти. Выраженность перивентрикулярного лейкоареоза имеет значение на начальных стадиях развития когнитивного дефицита, субкортикальный лейкоареоз способствует дальнейшему прогрессированию заболевания.

Нарушение перфузии в области подкорковых структур при субкортикальной дисциркуляторной энцефалопатии является ранним маркером развития сосудистых когнитивных расстройств, в то время как их прогрессирование обусловлено появлением кортикальных перфузионных нарушений в областях, функционально значимых для обеспечения регуляторной деятельности и общего когнитивного состояния. Маркером когнитивных нарушений альцгеймеровского типа является билатеральное снижение метаболизма в гиппокампах и теменных долях.

При постинсультных вариантах когнитивных расстройств нарушение перфузии не ограничивается зонами структурного повреждения головного мозга и выявляется как «по соседству» в гомолатеральном полушарии, так и в зонах, удаленных от очагов. При субкортикальном варианте перфузионные нарушения преобладают в области базальных ганглиев, особенно в хвостатых ядрах и таламусах, глубоких отделах лобных долей. Болезнь Альцгеймера характеризуется двухсторонним нарушением перфузии в теменной и височной коре на фоне диффузного снижения кортикальной перфузии. При смешанном варианте когнитивных нарушений, наряду с выраженным снижением перфузии в коре полушарий, преимущественно лобных, теменных и височных долей, выявляются множественные асимметричные зоны гипоперфузии в подкорковых структурах.


загрузка...